[发明专利]与胞外酶结合的重链抗体

说明书

提供了与胞外酶结合的人重链抗体诸如UniAbsTM以及此类重链抗体和多特异性重链抗体的组合，其靶向胞外酶上的非重叠表位，包括协同组合。还包括制备此类抗体的方法、包括包含此类抗体的药物组合物在内的组合物以及涉及治疗与胞外酶的表达相关的疾病或疾患的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年9月13日提交的美国临时专利申请序列第62/558,147号的提交日期的优先权权益，所述申请的公开内容通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明涉及与胞外酶结合的人重链抗体(例如，UniAb^TM)。本发明还涉及重链抗体与多特异性重链抗体的组合，其靶向胞外酶上的非重叠表位，包括此类抗体的协同组合。本发明具体地涉及抗CD38重链抗体，靶向CD38上的非重叠表位的抗CD38重链抗体、具有对CD38上的不止一个非重叠表位的结合特异性的多特异性重链抗CD38抗体的组合(包括协同组合)以及制备此类抗体的方法，包含此类抗体的组合物(包括药物组合物)及其各种用途。

发明背景

胞外酶

胞外酶是其催化位点位于细胞外区室的膜外侧的膜蛋白。这些细胞表面蛋白促进许多功能，并存在于多种细胞(诸如免疫细胞、内皮细胞和神经元组织细胞)上。胞外酶可以是核苷酸酶、环化酶、ADP-核糖基转移酶、肽酶、蛋白酶和氧化酶，并且包括但不限于以下分子：CD10、CD13、CD26、CD38、CD39、CD73、CD156b、CD156c、CD157、CD203、VAP1、ART2和MT1-MMP。

CD38，也称为ADP-核糖基环化酶/环状ADP-核糖水解酶1，是具有胞外酶活性的单通道II型跨膜蛋白。使用NAD(P)作为底物，其催化几种产物的形成：环状ADP-核糖(cADPR)；ADP-核糖(ADPR)；烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)；烟酸(NA)；ADP-核糖-2’-磷酸(ADPRP)(参见，例如，H.C.Lee，Mol.Med.，2006，12：317-323)。

CD38主要在免疫细胞(包括浆细胞、活化的效应T细胞、抗原呈递细胞、肺中的平滑肌细胞、多发性骨髓瘤(MM)细胞、B细胞淋巴瘤、B细胞白血病细胞、T细胞淋巴瘤细胞、乳腺癌细胞、髓源性抑制细胞、调节性B细胞和调节性T细胞)上表达。免疫细胞上的CD38与内皮细胞和其它细胞谱系表达的CD31/PECAM-1相互作用。这种相互作用促进白细胞增殖、迁移、T细胞活化和单核细胞来源的DC成熟。

与CD38结合的抗体描述于例如Deckert等，Clin.Cancer Res.，2014，20(17)：4574-83和美国专利第8,153,765号、第8,263,746号、第8,362,211号、第8,926,969号、第9,187,565号、第9,193,799号、第9,249,226号和第9,676,869号中。

达雷木单抗，一种人CD38的特异抗体，已于2015年获准用于人的多发性骨髓瘤治疗(综述于Shallis等，Cancer Immunol.Immunother.，2017，66(6)：697-703)。另一种针对CD38的抗体伊沙妥昔单抗(Isatuximab)(SAR650984)正处于多发性骨髓瘤治疗的临床试验中。(参见，例如Deckert等，Clin Cencer Res，2014，20(17)：4574-83；Martin等，Blood，2015，126：509，Martin等，Blood，2017，129：3294-3303)。这些抗体诱导强大的补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)和肿瘤细胞的间接凋亡。伊沙妥昔单抗还阻断CD38的环化酶和水解酶酶促活性，并诱导肿瘤细胞直接凋亡。