[发明专利]用于保护、扩增造血干细胞和提高造血干细胞效力的线粒体醛脱氢酶2调节剂

说明书

本公开提供保护和扩增造血细胞的方法。本公开还提供提高造血细胞效力的方法。所述方法的方面包括使造血细胞的起始群体与治疗有效量的至少一种ALDH2激动剂接触。方面包括保护、扩增和提高造血细胞效力的体内、体外和离体方法。所述方法的方面包括治疗正在接受针对癌症的化疗或放射治疗，已暴露于破坏性毒素，患有导致HSC损伤、骨髓衰竭、自身免疫疾病或恶性血液病发展的遗传疾病的个体。所述方法的方面还包括治疗作为干细胞移植供体的健康个体。

交叉引用

本申请要求于2017年9月15日提交的美国临时专利申请第62/559,311号的权益，该申请通过引用整体并入本文。

关于联邦资助研究的声明

本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号AA011147的政府支持下完成的。政府享有本发明的某些权利。

背景技术

造血作用，血细胞成分的形成，由发育级联组成，其中造血干细胞(HSC)产生谱系定向细胞并重复自我更新的过程。造血干细胞通常是具有自我更新和多谱系分化双重能力的细胞。HSC的主要来源是骨髓和脐带血。HSC用于移植应用。骨髓移植已经用于各种血液学、自身免疫和恶性疾病的治疗。结合骨髓移植，离体造血(骨髓)细胞培养物可用于扩增HSC或造血干祖细胞(HSPC)群。可能需要用细胞毒性治疗清除例如癌细胞的离体造血细胞培养物，同时保持HSC或HSPC的生存力。多种疾病需要用优先对分裂细胞具有细胞毒性的药剂进行治疗。例如，可用细胞毒性剂量的放射或化疗剂靶向癌细胞。这种癌症治疗方法的显著副作用是此类治疗对快速分裂的正常细胞的病理影响。这些正常细胞可以例如包括毛囊、粘膜细胞和造血细胞，例如原始骨髓祖细胞和干细胞。HSC和HSPC的无差别破坏可导致正常成熟血细胞计数(如，白细胞、淋巴细胞和红细胞)的减少。

由于不能在体外充分扩增HSC以使该方法可行，因此迄今为止HSC移植应用在某种程度上受到限制。一些患者不会接受治疗，因为用于成功移植的可供移植的HSC太少。

因此，促进HSC和HSPC在细胞培养物中和体内的保存、扩增和效力的替代试剂和方法是令人感兴趣的。

发明内容

本公开提供保护和扩增造血细胞的方法。本公开还提供提高造血细胞效力的方法。所述方法的方面包括使造血细胞的起始群体与治疗有效量的至少一种ALDH2激动剂接触。方面包括保护、扩增造血细胞和提高造血细胞效力的体内、体外和离体方法。所述方法的方面包括治疗正在接受针对癌症的化疗或放射治疗，已暴露于破坏性毒素，患有导致HSC损伤、骨髓衰竭、自身免疫疾病或恶性血液病发展的遗传疾病的个体。所述方法的方面还包括治疗作为干细胞移植供体的健康个体。本文还公开在通过自体或同种异体移植施用于个体之前用于保护、扩增造血细胞和提高造血细胞效力的离体方法。本文还公开保护、扩增造血细胞和提高造血细胞效力的体外方法，所述造血细胞通过病毒、质粒或CRISPR介导的基因疗法或基因组编辑遗传修饰。在某些实施例中，ALDH2激动剂使造血细胞扩增2倍或更多。在某些实施例中，ALDH2激动剂使造血细胞扩增4倍或更多。在某些实施例中，相对于未用ALDH2激动剂处理的造血细胞，ALDH2激动剂将造血细胞的效力提高2倍或更多。在某些实施例中，相对于未用ALDH2激动剂处理的造血细胞，ALDH2激动剂将造血细胞的效力提高3倍或更多。

附图说明

图1A说明用示例性ALDH2激动剂(Alda-1)治疗增加长期小鼠HSC。

图1B说明用示例性ALDH2激动剂(Alda-1)治疗增加短期HSC。

图2说明竞争性再增殖(competitive repopulation)显示经Alda-1处理的小鼠的HSC的再增殖能力提高。

定义