[发明专利]通过抑制SETD2治疗癌症的方法

说明书

本披露提供了通过向有需要的人受试者施用治疗有效量的组蛋白甲基转移酶SETD2的抑制剂来治疗或减慢癌症即胰腺癌或食道癌的进展的方法和药物组合物。

对电子提交的序列表的引用

与本申请一起提交的ASCII文本文件(名称为3562.012000_Sequence_listing_ST25.txt；大小：1,142字节；以及创建日期：2017年8月14日)中电子提交的序列表的内容通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本披露总体上涉及基于表观遗传学的癌症疗法的领域。更具体地，本披露涉及通过抑制人组蛋白甲基转移酶SETD2来治疗癌症的方法和药物组合物。

背景技术

甲基基团到组蛋白的特定氨基酸位点的选择性添加受已知作为组蛋白甲基转移酶(HMT)的酶家族的作用控制。特定基因的表达水平受相关组蛋白位点处一个或多个甲基基团的存在或不存在影响。在特定组蛋白位点处的甲基基团的特异性作用持续存在，直到甲基基团被组蛋白脱甲基酶除去，或直到修饰的组蛋白通过核小体周转被替代为止。以类似的方式，其他酶类别可以用其他化学种类修饰DNA和组蛋白，而且其他酶可以除去这些种类以提供对基因表达的控制。

SETD2是人组蛋白甲基转移酶，其位于3号染色体的细胞发生带p21.31(3p21.31)。首字母缩略词“SETD2”代表含有彩斑抑制物(Suppressor of variegation)、zeste增强子和Trithorax结构域的蛋白质2。SETD2蛋白质包含三个保守的功能结构域：(1)三联AWS-SET-PostSET结构域；(2)WW结构域；以及(3)Set2-Rbp1相互作用(“SRI”)结构域。这三个功能结构域定义了SETD2的生物学功能。参见，Li,J.等人,Oncotarget[癌症靶标]7:50719-50734(2016)。SETD2被认为是使用二甲基化的Lys-36(H3K36me2)作为底物，负责组蛋白H3的赖氨酸36(Lys-36)的三甲基化(H3K36me3)的单个人基因。Edmunds,J.W.等人,The EMBOJournal[欧洲分子生物学学会会刊]27:406-420(2008)。

值得注意的是，已经显示人SETD2具有肿瘤抑制功能。Li,J.等人,Oncotarget[癌症靶标]7:50719-50734(2016)。例如，已经报道了在肾细胞癌(RCC)中人SETD2的失活。Larkin,J.,等人,Nature Reviews[自然综述]9:147-155(2012)。而且，已经报道了在乳腺癌样品中SETD2的表达水平显著低于在相邻的非癌组织(ANCT)样品中的表达水平。Newbold,R.F.和Mokbel,K.,Anticancer Research[抗癌研究]30:3309-3311(2010)。另外，报道了在患有急性白血病的患者中，SETD2中的双等位基因突变和功能缺失性点突变。Zhu,X.等人,Nature Genetics[自然遗传学]46:287-293(2014)。已经报道了在小儿高级神经胶质瘤中SETD2中的突变。Fontebasso,A.M.等人,Acta Neuropathol.[神经病理学学报]125:659-669(2013)。

尽管经过多于一个世纪的专门科学研究和临床研究，治愈癌症仍然是迄今为止最大的医学挑战之一。癌症治疗主要依赖于手术、放射疗法和/或细胞毒性化学疗法的组合。并且，尽管存在有效的癌症疗法，但是次优反应(suboptimal response)、复发难治性疾病和/或对一种或多种治疗剂的耐药性仍然是一项挑战。因此，医学上需要更有效、安全和持久的疗法用于所有类型的癌症的治疗。

发明内容

本披露涉及令人惊讶并且出乎意料的发现，即抑制人SETD2(尽管已知具有作为肿瘤抑制物的功能性)可以用于治疗癌症，并且特别是胰腺癌和食道癌。

在一个方面，本披露涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的SETD2抑制剂。