[发明专利]用于治疗癌症转移的靶向激酶

说明书

本文中提供了用于通过施用靶向由体内激酶筛选确定的促进转移的激酶的激酶抑制剂来治疗脑转移的方法。

本申请要求2018年8月11日提交的美国临时申请序列号62/544,597的优先权权益，其全部内容在此通过引用并入。

背景

本发明在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号R01CA112567和R01 CA184836的政府支持下完成。政府在本发明中具有一定的权利。

1.技术领域

本发明一般地涉及分子生物学和医学领域。更特别地，其涉及靶向激酶(targeting kinase)用于治疗癌症(特别是脑转移(brain metastasis))的方法。

2.背景技术

脑转移影响数百万癌症患者并且数目超过原发性脑肿瘤多于10比1。主要的肿瘤性疾病(例如，黑素瘤、肺癌、乳腺癌和结肠癌)具有高的脑转移发生率。脑转移诊断之后的一年存活小于20％。最近，靶向癌症治疗(例如，曲妥珠单抗、T-DM1)的进展通过更好地控制全身性疾病而延长了患者的存活。然而，当患者后来复发时，其以提高的速率(例如，超过30％)发生脑转移，这代表了在该成功靶向治疗时代中的新挑战。当前的治疗选择是有限的并且对于具有脑转移的患者仅是姑息性的。

构成大的酶家族的激酶催化ATP的γ-磷酸转移至蛋白质底物。可逆磷酸化在细胞信号传导过程中发挥最重要的作用并且受激酶和磷酸酶的调节。因此，激酶是大量信号转导过程的重要介质。异常的激酶活性与癌症以及代谢紊乱、免疫性疾病、神经系统疾病和其他病症相关。作为结果，激酶已成为对于人疾病重要的药物靶标类别。

许多激酶是癌细胞信号传导网络的中心节点。许多努力已使得成功开发了数种经FDA批准的针对多种促进癌症的激酶具有显著临床效力的抑制剂。已证明这些促进癌症的激酶是许多疾病环境中可靠的药物靶标，包括：曲妥珠单抗(Trastuzumab)(ErbB2)、拉帕替尼(Lapatinib)(ErbB2和EGFR)、伊马替尼(Imatinib)(BCR-Abl)、吉非替尼(Gefitinib)(EGFR)、依鲁替尼(Ibrutinib)(BTK)和维莫非尼(Vemurafenib)(BRAF)。然而，大多数现有的激酶抑制剂是基于原发性肿瘤中的靶标开发的；尚未做出努力来确定转移特异性的(尤其是脑转移特异性的)可成药分子靶标。因此，尽管当前经FDA批准的针对多种促进癌症的激酶的抑制剂可在抑制原发性肿瘤方面显示出显著的临床效力，但其在抑制脑转移方面显示出几乎没有或没有效力。因此，为了应对日益增长的脑转移临床挑战，存在尚未满足的确定其驱动因子(driver)并且在治疗上靶向它们以延长具有脑转移的患者的存活并改善其生活质量的需要。

发明内容

在第一个实施方案中，本公开内容提供了用于在患有癌症的对象中抑制脑转移的方法，其包括向所述对象施用有效量的激酶抑制剂，其中所述激酶抑制剂靶向选自以下的激酶：ADCK4、BTK、CAMK4、CDK5、CDK5R1、CLK3、LIMK2、PAK4、PMVK、PRKACB、PRKACG、PRKCI、TSSK6和ZC3HC1。在一些方面，对象是人。在某些方面，激酶抑制剂是siRNA或miRNA。在另一些方面，激酶抑制剂是选择性药理抑制剂。

在一些方面，癌症是乳腺癌。在一些特别的方面，乳腺癌进一步限定为三阴性乳腺癌。在另一些方面，癌症是肺癌。

在某些方面，在治疗之前不知道对象具有脑转移。在另一些方面，在治疗之前已知对象具有一个或更多个脑转移。