[发明专利]用于治疗性蛋白质的冻干药物配制品的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备治疗性蛋白质的冻干药物配制品的方法，该方法包括(a)提供大量的该治疗性蛋白质的配制品，(b)测量在所述物料配制品中该治疗性蛋白质的浓度，(c)调整在所述物料配制品中该蛋白质的填充重量以获得固定剂量的该蛋白质，以及(d)将该蛋白质填充重量经调整的配制品冻干以在容器中获得最终配制品，其中用固定体积重构后的产品浓度在预定的接受范围内。该方法特别适合于低蛋白质浓度(例如，0.05mg/mL至20mg/mL)的配制品。

技术领域

本发明涉及生物药物，具体地涉及治疗性蛋白质、其使用方法、其药物配制品以及制备药物配制品的方法。具体地，本发明涉及用于制备冻干药物配制品的方法。

背景技术

在过去的十年中，技术的进步使得生产多种用于药物应用的活性分子变为可能。随着对生物作用机制的理解的实质的发展，可以针对某些属性对这些分子进行设计，其中少量产品可能是有效的。

由于这些分子可能比传统的有机和无机药物更大和/或更复杂(即，除了复杂的三维结构外，还具有多个官能团)，因此此类产品的配制品存在特殊的问题。为了使产品保持生物活性，配制品必须保持蛋白质氨基酸至少一个核心序列完整的构象完整性，同时保护蛋白质的多个官能团免于降解。蛋白质的降解途径可能涉及化学不稳定性(即，涉及通过产生新化学实体的键形成或断裂对蛋白质进行修饰的任何方法)或物理不稳定性(即，蛋白质高级结构的改变)。化学不稳定性可能是由脱酰胺、外消旋、水解、氧化、β消除或二硫键交换引起的。物理不稳定性可能是由例如变性、聚集、沉淀或吸附引起的。三种最常见的蛋白质降解途径是蛋白质聚集、脱酰胺和氧化。Cleland等人(1993),CriticalReviews in Therapeutic Drug Carrier Systems[治疗性药物载体系统的关键评论]10(4):307-377。

这些经设计的分子由于其合成性质而普遍被冻干(冷冻干燥)，因为该呈现形式可以提供改善的贮存稳定性。冷冻干燥是用于保存蛋白质的常用技术，该技术用于从感兴趣的蛋白质制剂中除去水。冷冻干燥或冻干是这样一种过程，通过该过程首先冷冻要干燥的材料，并且然后通过在真空环境中升华来除去冰或冷冻的溶剂。冻干前配制品中可以包括赋形剂，以增强在冷冻干燥过程期间的稳定性和/或以改善冻干产品在储存时的稳定性。Pikal,M.(1990),Biopharm.[生物制药]3(9)26-30和Arakawa等人(1991),Pharm.Res.[药物研究]8(3):285-291。

具有特定生物学靶标的经设计的分子以及由此产生的产品剂量要求给制造过程带来了新问题。当前技术涉及一种简单的方法，其中将产品配制成目标浓度，并且然后以设定体积填充到容器中。

发明内容

本发明涉及一种产生冻干药物产品的方法。具体地，本发明涉及在用固定体积的所用冻干产品的稀释液重构后呈现的产品的配制、填充和所需量保证。

根据本发明，提供了一种用于制备治疗性蛋白质的冻干药物配制品的方法，该方法包括：

(a)提供大量的该治疗性蛋白质的配制品，

(b)测量在所述物料配制品(bulk formulation)中该治疗性蛋白质的浓度，

(c)调整在所述物料配制品中该蛋白质的填充重量以获得固定剂量的该蛋白质，以及

(d)将该蛋白质填充重量经调整的配制品冻干以在容器中获得最终配制品，

其中用固定体积重构后的产品浓度在预定的接受范围内