[发明专利]用于治疗肥胖症的MIC-1和GLP-1

说明书

本发明涉及用于预防和/或治疗肥胖症的MIC‑1化合物，其中所述MIC‑1化合物与GLP‑1化合物同时、分开或依次施用。

发明技术领域

本发明涉及MIC-1化合物及其在治疗肥胖症中的用途。

序列表的援引并入

SEQ ID NO：1是天然人MIC-1(112个氨基酸的MIC-1序列)：ARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI。

SEQ ID NO：2是天然人GLP-1(7-37)序列：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG。

发明背景

基于在活化的巨噬细胞中显示出表达增加的实验，在1997年首次描述了巨噬细胞抑制细胞因子-1(MIC-1)(Bootcov等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1997年10月)。后来其他人鉴定了MIC-1并给出了几个另外的名称，如胎盘转化生长因子β(PTGF-β)、胎盘骨形态发生蛋白、生长分化因子-15(GDF15)、前列腺衍生因子(PDF)、非甾体抗炎药活化基因(NAG-1)和PL74。MIC-1是TGF-β超家族(参与细胞生长和分化的肽激素家族)的远缘成员。MIC-1以分子量为24.5kDa的富含半胱氨酸的同型二聚体形式循环。人野生型MIC-1具有短半衰期，意味着用wt-MIC-1治疗需要每天给药以保持效力。

有越来越多的证据支持MIC-1在代谢失调如肥胖症中的治疗应用。来自晚期癌症患者的数据显示体重减轻与MIC-1的循环水平相关(Johnen等人，Nat Med.，2007年11月)。过表达MIC-1的转基因小鼠在用正常低脂肪饮食和高脂肪饮食喂养时均有较低的体重和体脂肪增加(Macia等人，PLoS One，2012年4月)。而且，与用类似饮食喂养的野生型动物相比，分别用低脂肪和高脂肪饮食喂养的过表达MIC-1的转基因小鼠均具有改善的葡萄糖耐量。

WO 2005099746涉及通过施用MIC-1调节剂来调节食欲和/或体重的方法。

发明内容

本发明涉及MIC-1化合物及其在预防和/或治疗肥胖症中的用途，其中该MIC-1化合物与GLP-1化合物同时、分开或依次施用。

在一个方面，本发明还涉及预防和/或治疗肥胖症的方法，其中MIC-1化合物与GLP-1化合物同时、分开或依次施用。

发明详述

本发明涉及MIC-1化合物及其在预防和/或治疗肥胖症中的用途，其中该MIC-1化合物与GLP-1化合物同时、分开或依次施用。

MIC-1化合物

如本文所用的术语“MIC-1”意为巨噬细胞抑制细胞因子-1(MIC-1)，也称为生长分化因子15(GDF-15)、胎盘骨形态发生蛋白(PLAB)和非甾体抗炎药活化基因(NAG-1)。MIC-1被合成为62kDa的细胞内同型二聚体前体蛋白，随后该前体蛋白被弗林蛋白酶样蛋白酶切割成24.5kDa的同型二聚体。全长野生型人MIC-1的序列可从UNIPROT数据库获得，登录号为Q99988。308个氨基酸的前体序列包括信号肽(氨基酸1-29)、前肽(氨基酸30-196)和MIC-1单体序列(氨基酸197-308)。112个氨基酸的MIC-1单体序列以SEQ ID NO：1包括于本文中。MIC-1单体含有9个半胱氨酸残基，它们引起4个链内二硫键和1个链间二硫键的形成，从而产生共价连接的24.5kDa同型二聚体。已经描述了对应于MIC-1单体序列(SEQ ID NO：1)中的H6D的天然存在的突变。