[发明专利]新型治疗酶融合蛋白及其用途

权利要求书

1.一种酶融合蛋白，其中将免疫球蛋白Fc区与治疗酶融合，并且与未融合免疫球蛋白Fc区的治疗酶相比，所述治疗酶具有增加的体内持续时间。

2.根据权利要求1所述的酶融合蛋白，其中所述治疗酶选自β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、艾杜糖苷酸酶、艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶、半乳糖-6-硫酸酯酶、酸性α-葡萄糖苷酶、酸性神经酰胺酶、酸性神经鞘磷脂酶、半乳糖脑苷脂酶、芳香基硫酸酯酶A、芳香基硫酸酯酶B、β-己糖胺酶A、β-己糖胺酶B、肝素N-硫酸酯酶、α-D-甘露糖苷酶、β-葡糖苷酸酶、N-乙酰半乳糖胺-6硫酸酯酶、溶酶体酸性脂肪酶、α-N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶、葡萄糖脑苷脂酶、丁酰胆碱酯酶、几丁质酶、谷氨酸脱羧酶、伊米苷酶、脂肪酶、尿酸酶、血小板活化因子乙酰水解酶、中性肽链内切酶和髓过氧化物酶。

3.根据权利要求1所述的酶融合蛋白，其中治疗酶和免疫球蛋白Fc区通过肽接头融合。

4.根据权利要求1所述的酶融合蛋白，其中所述酶融合蛋白是一分子免疫球蛋白Fc区与二聚治疗酶的融合。

5.根据权利要求1所述的酶融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc区在天然免疫球蛋白Fc区的至少一个氨基酸中具有选自取代、添加、缺失、修饰及其组合的变异。

6.根据权利要求5所述的酶融合蛋白，其中在具有SEQ ID NO：8的氨基序列的所述免疫球蛋白Fc区中，所述第2个氨基酸被脯氨酸取代；所述第71个氨基酸被谷氨酰胺取代；或者所述第2个氨基酸被脯氨酸取代以及所述第71个氨基酸被谷氨酰胺取代。

7.根据权利要求6所述的酶融合蛋白，其中在所述免疫球蛋白Fc区中没有链交换。

8.根据权利要求1所述的酶融合蛋白，其中与未融合免疫球蛋白Fc区的治疗酶相比，所述酶融合蛋白具有增加的稳定性和降低的与溶酶体受体的结合亲和力，从而具有高度组织分布。

9.根据权利要求1所述的酶融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc区选自下列：

(a)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域；

(b)CH1结构域和CH2结构域；

(c)CH1结构域和CH3结构域；

(d)CH2结构域和CH3结构域；

(e)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域中的一个或两个或更多个结构域与免疫球蛋白铰链区或铰链区的部分之间的组合；和

(f)介于重链恒定区和轻链恒定区的每个结构域之间的二聚体。

10.根据权利要求1所述的酶融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc区选自：(a)去除能够形成二硫键的区域、(b)在天然Fc的所述N-末端去除某些氨基酸残基、(c)在天然Fc形式的所述N-末端添加甲硫氨酸残基、(d)去除补体结合位点或(e)缺失抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)位点。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的酶融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc区是非糖基化的。

12.根据权利要求1至10中任一项所述的酶融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc区是衍生自IgG、IgA、IgD、IgE或IgM的Fc片段。

13.根据权利要求12所述的酶融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc区是具有不同来源的结构域的混杂物，其衍生自选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的免疫球蛋白。

14.根据权利要求13所述的酶融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc区为IgG4 Fc区。

15.根据权利要求14所述的酶融合蛋白，其中所述IgG4 Fc区的所述铰链区被IgG1铰链区取代。