[发明专利]EGFR和/或HER2抑制剂和使用方法

权利要求书

1.一种式X化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X₁为CH或N；

X₂为CR₆或N；

X₃为-NR₂-C(O)-或-N＝CR₂-；

X₄为NH、O或S；

R₁为C₃-C₈环烷基、包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R_a1取代；并且R₂为Q-R₂'，其中Q为(CH₂)_0-3，并且R₂'为C₃-C₈环烷基、包括一个4到7元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基被一个或多个R_b1取代，条件是当Q为(CH₂)₀、R₂'为吡咯烷基并且R₃为苯基或被卤素取代的苯基时，则R₁不是经过取代的苯基；或者

R₁为苯基或包括一个5或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被一个或多个R_a2取代；并且R₂为H、NH₂、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个R_b2取代；

R₃为C₆-C₁₀芳基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R₇取代；

R₄、R₅和R₆各自独立地为H或C₁-C₄烷基；

每个R₇独立地为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、OH、卤素、CN或NR_n3R_n4；

每个R_a1独立地为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、OH、卤素、NH-C(O)-(C₂-C₄烯基)、NR_n3R_n4、O-(CH₂)_1-4-NR_n1R_n2、NR_n1-(CH₂)_1-4-NR_n1R_n2、C₃-C₈环烷基、包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R₁₁取代；

每个R_b1独立地为W、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、OH、卤素或NR_n3R_n4，其中至少一个R_b1为W，或者当所述至少一个R_b1键合到包括至少一个氮原子的杂环基环中的氮原子时，R_b1为C(O)R₉；

每个R_a2独立地为W、NH-C(O)-(C₁-C₄烷基)、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、OH、卤素、NR_n3R_n4、O-(CH₂)_0-4-NR_n1R_n2、NR_n1-(CH₂)_1-4-NR_n1R_n2、C₃-C₈环烷基、包括一个或两个4到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、苯基或包括一个或两个5到6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个或多个R₁₁取代，其中至少一个R_a2为W；

每个R_b2独立地为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、OH、卤素、NR_n3R_n4或包括一个4到6元环和1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环基；

每个R₈独立地为H或C₁-C₄烷基；

每个R₉独立地为任选地被一个或多个R₁₀取代的C₂-C₄烯基；

每个R₁₀独立地为NR_n3R_n4；

每个R₁₁独立地为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、OH、卤素、CN、NR_n3R_n4、C₃-C₈环烷基或包括一个或两个4或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被一个或多个C₁-C₆烷基、卤素或C(O)-(C₂-C₄烯基)取代；

每个R_n1和每个R_n2独立地为H或C₁-C₄烷基，或者R_n1和R_n2与其所键合的氮原子一起形成包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环，其中所述杂环基任选地被一个或多个C₁-C₆烷基取代；

每个R_n3和每个R_n4独立地为H或C₁-C₄烷基；

W为NR₈C(O)R₉、C(O)R₉或具有下式：

L₃为键或任选地被取代的C₁-C₄烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替换：-C＝O-、-O-、-S-、-NR_L3a-、-NR_L3aC(＝O)-、-C(＝O)NR_L3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR_L3aC(＝S)-、-C(＝S)NR_L3a-、反式-CR_L3b＝CR_L3b-、顺式-CR_L3b＝CR_L3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR_L3a-、-NR_L3aS(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂O-、-OS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR_L3a-或-NR_L3aS(＝O)₂-；

R_L3a为H、任选地被取代的C₁-C₆烷基或氮保护基团；

每个R_L3b独立地为H、卤素、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₂-C₆烯基、任选地被取代的C₂-C₆炔基、任选地被取代的C₃-C₈环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C₆-C₁₀芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，或者两个R_L3b基团连接以形成任选地被取代的C₃-C₈碳环或任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；

L₄为键或任选地被取代的C₁-C₆烃链；

R_E1、R_E2和R_E3中的每一个独立地为H、卤素、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₂-C₆烯基、任选地被取代的C₂-C₆炔基、任选地被取代的C₃-C₈环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C₆-C₁₀芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，CN、CH₂OR_EE、CH₂N(R_EE)₂、CH₂SR_EE、OR_EE、N(R_EE)₂、Si(R_EE)₃或SR_EE，或R_E1和R_E3、或R_E2和R_E3、或R_E1和R_E2连接以形成任选地被取代的C₃-C₈碳环或任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；

每个R_EE独立地为H、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₁-C₆烷氧基、任选地被取代的C₂-C₆烯基、任选地被取代的C₂-C₆炔基、任选地被取代的C₃-C₈环烷基、任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环基、任选地被取代的C₆-C₁₀芳基或任选地被取代的包括一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，或者两个R_EE基团连接以形成任选地被取代的包括1到3个选自N、O和S的杂原子的4到7元杂环基环；

R_E5为卤素；

R_E6为H、任选地被取代的C₁-C₆烷基或氮保护基团；

每个Y独立地为O、S或NR_E7；

R_E7为H、任选地被取代的C₁-C₆烷基或氮保护基团；

a为1或2；并且

每个z独立地为0、1、2、3、4、5或6。