[发明专利]含有IL-33拮抗剂的子宫内膜异位症治疗剂

说明书

本发明提供子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗剂。本发明确定了IL‑33是子宫内膜异位症或子宫腺肌病的恶化因子，并发现能够抑制IL‑33的作用的IL‑33拮抗剂可用于子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗、预防、或减轻。

技术领域

本发明涉及含有白细胞介素-33(IL-33)拮抗剂作为有效成分的子宫内膜异位症治疗剂。

背景技术

子宫内膜异位症是子宫内膜组织在脱离子宫腔的部位(异位性地)增殖的良性(非癌性)疾病，处于可生殖年龄的全部女性的约10％罹患该疾病。25～50％的不孕症女性患有子宫内膜异位症。

子宫内膜异位症的发病原因存在各种说法，认为原因之一在于，子宫内膜细胞随着经血抵达其他组织、子宫内膜组织异位性地形成及增殖。

子宫腺肌病是在子宫肌层观察到与子宫内膜相似的病变的疾病。其虽然是与子宫内膜异位症具有组织学相似性的疾病，但由于发病机理、临床影像与子宫内膜异位症不同，因此被作为不同的疾病处理。发病年龄高峰在40～49岁，会观察到痛经、下腹部痛、腰痛、不孕、月经过多等。典型的临床症状为经期的疼痛，诉说妨碍日常生活的程度的强烈疼痛的患者也较多。子宫腺肌病患者也存在并发子宫内膜异位症、子宫肌瘤的情况。

子宫内膜异位症或子宫腺肌病的治疗方法有手术疗法和药物疗法，但上述疗法均为对症疗法，不存在根本性的治疗方法。即使在选择手术疗法的情况下，为了保留生育功能而无法根治、为了防止复发而联用术后的药物疗法的情况也较多。作为药物疗法，可以举出低剂量避孕药、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂(亮丙瑞林等)、男性激素类(达那唑等)及黄体激素类(地诺孕素等)。然而，均存在由于对激素平衡造成影响而导致的副作用。即，向妊娠大鼠施予地诺孕素导致胚胎死亡率增加是已知的。因此，任一种药剂均禁用于孕妇。另外，多数药物中伴随假性闭经、假性妊娠的症状，因此有不孕、潮热、骨质疏松症等类更年期综合征的副作用。因此，期待出现安全性高、不影响妊娠的子宫内膜异位症或子宫腺肌病的预防剂或治疗剂。

白细胞介素-33(IL-33)是属于被认为在炎症性状态中发挥作用的白细胞介素-1家族的细胞因子。IL-33在上皮细胞、血管内皮细胞的核内长期稳定地表达，由于感染、物理的·化学的压力导致的组织损伤而伴随细胞破坏被释放，作为警报素发挥作用。另外，还认为IL-33的表达存在由于脂多糖等的刺激而升高并被分泌的机理。被释放至细胞外的IL-33通过与在细胞上表达的IL-33受体结合，能够激活细胞内信号。IL-33受体在各种免疫系细胞、上皮细胞等中表达，在这些细胞中，产生了IL-33诱导性的细胞内信号转导。

IL-33被认为通过在表达IL-33受体的免疫系细胞内，诱导源于Th2细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、NK(自然杀伤，natural killer)T细胞、2型固有淋巴细胞的Th2细胞因子(IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等)产生，而诱导过敏性炎症(哮喘、特应性皮炎、花粉症、过敏性休克等)(非专利文献1：Tatsukuni Ohno等，Allergy，2012，Vol.67，p1203)。近年来，在进行作为IL-33拮抗剂的抗IL-33抗体、抗IL-33受体抗体的以哮喘、特应性皮炎、花生过敏为适应症的临床试验。

Mbarik等人报道了通过分析子宫内膜异位症患者的血清、腹水，发现IL-33在子宫内膜异位症的腹水等中随着病况(阶段)的进展而增加，可作为替代指标(surrogatemarker)使用(非专利文献2：Maroua Mbarik等，Immunolo.Lett.2015，Vol.166，p1)。根据Mbarik等人的报道，作为IL-33的拮抗剂发挥功能的可溶性IL-33受体(sST2)的腹水中的浓度为IL-33浓度的约100倍，与IL-33同样地随着子宫内膜异位症的进展而增加。因此，依然不清楚在子宫内膜异位症中表达增加的IL-33是疾病的原因、或者是其结果，以及如何针对病况发挥功能。