[发明专利]制备吡咯烷化合物的方法

说明书

本发明公开了用于制备5,5‑二甲基‑3‑亚甲基吡咯烷‑2‑酮、(S)‑3,5,5‑三甲基吡咯烷‑2‑酮、(R)‑3,5,5‑三甲基吡咯烷‑2‑酮、(S)‑2,4,4‑三甲基吡咯烷和(R)‑2,4,4‑三甲基吡咯烷以及它们的盐形式的方法。

本申请要求2017年8月2日提交的美国临时专利申请号62/540,395的优先权，所述专利以全文引用的方式并入本文中。

(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷游离碱及其盐形式、(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷游离碱及其盐形式、(S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮、(R)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮和5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮为有用的分子，其可用于合成药物活性分子，如CFTR活性之调节剂，例如PCT公开号WO 2016/057572、WO 2018/064632和WO 2018/107100中所公开之那些，包括以下分子，其在治疗囊性纤维化的临床试验中被研究：

然而，仍需要用于制备这些分子的较为有效、方便和/或经济的方法。

本文公开了用于制备5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮、(S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮、(R)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮、(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷和(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷、以及它们的盐形式的方法：

(5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮)；((S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮))；((R)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮))；((S)-2,2,4-三甲基吡咯烷)；和((R)-2,2,4-三甲基吡咯烷)。

在一些实施方案中，公开了用于制备5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮的方法。

在一些实施方案中，本公开涉及用于制备(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷游离碱或(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐的方法。在一些实施方案中，(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐为(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐。

在一些实施方案中，本公开涉及用于制备(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷游离碱或(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐的方法。在一些实施方案中，(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐为(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐。

在一些实施方案中，本公开涉及用于制备(S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮的方法。

在一些实施方案中，本公开涉及用于制备(R)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮的方法。

在一些实施方案中，方案1中描绘了一种用于制备(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的方法且所述方法包括：

(a)使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿和至少一种碱反应；

(b)使(a)中的反应的产物与酸反应以产生5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮；

(c)氢化5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮；以及

(d)还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷。

方案1.(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的合成

在一些实施方案中，使用2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮的盐。盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、或苯甲酸盐。在一些实施方案中，使用2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮盐酸盐。这些盐可通过本领域中的常规方法，例如通过用酸处理2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮来制备。

在一些实施方案中，公开了一种用于制备(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的盐的方法且所述方法包括：