[发明专利]用于共递送抗炎分子与核酸以改善基因递送结果的矿物质涂覆微粒

说明书

公开了用于共递送核糖核酸和干扰素结合蛋白的组合物和方法。组合物包括具有矿物质层，核糖核酸和干扰素结合蛋白的矿物质涂覆微粒。核糖核酸和干扰素结合蛋白可以被吸附到所述矿物质层，可以被掺入到矿物质层中，以及它们的组合。还公开了用于核糖核酸和干扰素结合蛋白的共递送的方法，以及使用具有矿物质层的矿物质涂覆微粒以提供核糖核酸和干扰素结合蛋白的共递送来治疗炎性疾病的方法。

关于联邦政府赞助的研究或开发的声明

本发明是在环境保护局授予的83573701和国家科学基金会授予的DGE1256259的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年7月5日提交的美国临时申请62/528,566的优先权，其全部公开内容通过援引加入合并于此。

背景

本发明涉及用于提供信使核糖核酸(mRNA)的递送的组合物和方法。组合物包括矿物质涂覆微粒(mineral coated microparticle)，其包括吸附到所述矿物质涂层的mRNA和吸附到所述矿物质涂层的干扰素结合蛋白。还公开了用于递送mRNA和持续递送干扰素结合蛋白的方法，以及使用矿物质涂覆微粒来治疗炎性疾病的方法，所述矿物质涂覆微粒包括吸附到所述矿物质涂层的mRNA和吸附到所述矿物质涂层的干扰素结合蛋白。

活性剂的递送策略包括局部递送和持续递送策略。在局部递送中，活性剂仅在目标部位具有活性，并限制了对目标部位以外区域的影响。例如，在载体系统(凝胶，支架，微粒)中的封装用于局部递送，其中所述药剂在局部起作用但是限制进入循环的药剂量。持续递送系统递送利用各种平台通过随着时间可控地释放所述药剂来维持全身或局部的治疗性浓度范围。这些策略可导致活性剂活性降低，需要更大剂量才能提供治疗效果。

转染是将核酸引入细胞的过程。现有各种转染策略，通常涉及在细胞膜上打开瞬态孔以允许细胞摄取材料。可以使用磷酸钙(即基于化学的)、通过电穿孔、细胞挤压或脂质体形成来进行转染。

尽管与其他非病毒方法相比，这些方法显示出增强的转染，但信使核糖核酸(mRNA)的体内递送受到强效先天免疫应答的限制，这导致了mRNA的快速胞质去除和炎症。缓解这些问题的常用策略包括将经过化学修饰的核糖核碱基掺入mRNA或递送B18R蛋白(病毒，重组)，以防止它们被机体固有的免疫反应识别和降解。痘苗病毒Western Reserve(WR)株中的B18R开放阅读框编码的B18R蛋白是I型干扰素(IFN)结合蛋白。除了利用RNA介导的基因递送辅助细胞重编程外，B18R蛋白还显示出IFN家族成员的中和活性，并保护细胞免受干扰素的抗病毒作用。但是，这两种策略的实用性都有限(前者归因于限制性的知识产权，后者归因于活性的持续时间短)。

因此，需要新的和改进的策略来解决用于治疗性基因递送的这些问题。

发明简述

在一个方面，本公开涉及一种组合物，其包含：矿物质涂覆微粒，所述矿物质涂覆微粒包含至少一个矿物质层；以及核糖核酸、干扰素结合蛋白和干扰素抑制剂及其组合。

在一个方面，本公开涉及一种用于递送核糖核酸、干扰素结合蛋白和干扰素抑制剂中的至少一种的方法，所述方法包括：施用包含矿物质涂覆微粒的组合物，所述矿物质涂覆微粒包含至少一个矿物质层；核糖核酸，干扰素结合蛋白和干扰素抑制剂中的至少一种。

在一个方面，本公开涉及一种在需要其的受试者中治疗炎性疾病的方法，该方法包括：向该受试者施用包含矿物质涂覆微粒的组合物。所述矿物质涂覆微粒包括至少一个矿物质层；以及核糖核酸、干扰素结合蛋白、干扰素抑制剂及其组合。

附图简述