[发明专利]茚衍生物及其用途

说明书

本发明涉及用于治疗例如癌症的，式(I)化合物：包括其任何立体化学异构形式，或其药学上可接受的盐。

发明领域

本发明总体涉及可用于治疗癌症和降低对标准治疗(standard of care)癌症治疗的抗性的茚衍生物。下文引用或依赖的所有文献均明确地通过引用并入本文。

关于联邦政府赞助的研究或开发的声明

在P20GM103542、UL1TR001450和R41CA213488项下的政府支持下完成了本发明。政府拥有本发明的某些权利。

发明背景

蛋白酶体抑制剂(PI)(例如硼替佐米，bortezomib)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂(例如帕比司他，panobinostat)是治疗多发性骨髓瘤(MM)的基础药物。对这些药物的获得性或固有抗性代表了患者中持续和持久反应的重大障碍。本领域中需要新的靶向策略，其靶向并杀灭MM和其他癌细胞类型，以及增强其他疗法在抗性癌细胞中的活性。

发明概述

本发明涉及式(I)化合物：

其中：

R₁和R₂彼此独立地为氢、羟基、烷基、烷氧基、甲氧基乙酸酯、磷酸酯、缬氨酸、Gly-Ser、-OC(O)CH₂OC(O)CH₃、-OC(O)CH₂OCH₃、-OCH₂C(O)C(CH₃)₃、-OCH₂C(O)NH₂或–OCH₂C(O)OH；或者R₁和R₂与它们所连接的碳原子一起形成5至6元环，其中一个或两个环碳独立地被氧或氮取代；

R₃为氢、羟基、卤素、氰基、-COOH、-C(O)NH₂、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)-烷氧基、烷基、烷氧基、卤代低级烷基、羧基、酰胺、酯或腈；且

R₄为烷基或烯基，所述烷基或烯基任选独立地被氢、卤素、羟基、-OCH₂-苯基、环烷基、-OCH₂-卤代苯基或-OCH₂-苯基卤代烷基单取代或双取代，

或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

本发明还涉及一种用于治疗癌症并增强标准治疗(standard of care)癌症剂(在此示例性用于治疗多发性骨髓瘤)，以及用于降低对PI抗性中活性的方法，其包括以下步骤：向有此需要的患者施用治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

附图简述

图1提供了显示本发明化合物在抗性MM细胞和多种其他癌细胞类型中的蛋白酶体抑制剂再敏化特性的数据。

图2显示了本发明化合物在一组实体和血液癌细胞系中的单一药剂抗肿瘤效力。

图3提供了显示本发明化合物在实体和血液癌细胞系的小组中的HDACi再敏化特性的数据。

图4显示了通过胰岛素聚集测定的E64FC26和E64FC29对PDI活性的抑制。