[发明专利]VEGF-GRAB蛋白与药物的缀合物及其用途

说明书

本发明涉及一种VEGF‑Grab蛋白‑药物缀合物及其用途，并且更特别涉及一种其中VEGFR1结构域2、VEGFR1结构域3和抗体片段连接的融合蛋白与药物的缀合物，一种包含所述缀合物的用于预防或治疗癌症或血管生成相关疾病的药物组合物，以及一种用于预防或治疗癌症或血管生成相关疾病的方法。作为多原位旁VEGF诱饵受体，本发明的包含VEGF‑Grab蛋白和药物的缀合物可以用作治疗癌症或血管生成相关疾病的多用途平台。

技术领域

本发明涉及一种VEGF-Grab蛋白与药物的缀合物及其用途，更特别涉及一种其中VEGFR1结构域2、VEGFR1结构域3、抗体片段彼此连接的融合蛋白与药物的缀合物，一种包含所述缀合物的用于预防或治疗癌症或血管生成相关疾病的药物组合物，以及一种预防或治疗癌症或血管生成相关疾病的方法。

背景技术

为了癌细胞的增殖和生长，需要供应氧气和营养物的新血管，并且已知血管内皮生长因子(VEGF)在新血管的形成中起关键作用。VEGF是由两个亚基组成的约46kDa的二聚体，并且在哺乳动物中目前已知五种类型的VEGF(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PlGF)。VEGF与称为VEGF受体(VEGFR)-1、-2和-3的三种受体酪氨酸激酶(RTK)结合，并且这些VEGF受体引起细胞迁移、存活、增殖等，并具有传递能够形成三维血管的信号的功能(在其他RTK中不存在所述功能)或调节血管渗透性的功能。

在肿瘤细胞中VEGF分子的表达增加，并且在肿瘤浸润的血管内皮细胞中VEGF受体的数量增加，但是由于发现VEGF和VEGF受体在与血管生成无关的正常细胞中均以低水平表达，VEGF已被用作靶标进行癌症治疗。

相应地，已经开发出了新的抗癌疗法，用于阻断向癌细胞供应营养物的血管的产生而不是阻断癌细胞本身的产生，并且据报道，抗VEGF受体抗体、可溶性诱饵受体结构、针对VEGF的反义RNA适体、低分子量VEGF受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂等可以用于干扰VEGF信号传导。已发现抗VEGF中和抗体可抑制裸鼠中各种人肿瘤细胞系的生长(Warren等人J.Clin.Invest.95:1789-1797(1995))。另外，在与VEGF抑制剂有关的专利文献中披露了各种VEGF抑制剂，诸如作为VEGF抑制剂的喹唑啉衍生物(美国专利号9040548)，用于治疗血管生成介导的细胞增殖性疾病或抑制实体瘤生长的VEGF受体和HGF受体信号传导抑制剂(美国专利号8470850)，以及通过阻碍VEGF与其受体之间的结合而用于治疗诸如癌症等疾病的血管生成抑制物质(韩国专利号2003-0075947)。

然而，常规的血管生成抑制剂可用于治疗癌症，因为它们抑制癌细胞增殖所需的血管生成，但是此类抑制剂不具有靶向肿瘤细胞的功能，并且因此不能展现出癌细胞特异性的抗癌功效并对正常血管造成有害的作用。在作为针对VEGF-A的人源化抗体商品化的贝伐单抗(商品名：Avastin^TM)的情况下，在Genentech进行的III期临床试验中观察到了副作用，诸如肠出血过多、咯血、脑出血、鼻出血和咳嗽时的呕血，并且还已经报道了观察到头痛、血压升高、鼻水肿、蛋白尿、皮肤干燥、流泪过多、背痛、皮肤水肿等。这些副作用可以认为是由于常规血管生成抑制剂不具有靶向肿瘤细胞的功能而引起的。

发明内容

技术问题

在这些背景下，本发明的诸位发明人进行了大量的努力来开发通过选择性地靶向癌细胞而有效递送至癌细胞的血管生成抑制剂，结果是，本发明的诸位发明人已经确认了根据本发明的融合蛋白-药物缀合物能够高效且选择性地抑制癌细胞的血管生成，并且不仅抑制癌生长，而且使由抗癌剂诱导的副作用最小化，从而完成了本发明。

技术方案

本发明的目的是提供一种融合蛋白与药物的缀合物，其中所述融合蛋白中的VEGFR1结构域2、VEGFR1结构域3和抗体片段彼此连接。

本发明的另一个目的是提供一种包含所述缀合物的用于预防或治疗癌症或血管生成相关疾病的药物组合物。