[发明专利]重组尿酸酶

说明书

公开了具有提高的胰酶稳定性和/或活性的重组突变产朊假丝酵母(Candida utilis)尿酸酶，含有这些尿酸酶的组合物，在其他方面以外，它们可用于治疗与尿酸量升高相关的疾病或障碍，包括例如高尿酸血症、高尿酸尿症和痛风。

与相关申请的交叉引用

本申请要求2017年7月7日提交的美国申请号62/529,726和2018年5月31日提交的美国申请号62/678,511的利益和优先权，每个所述申请的内容为所有目的整体通过引用并入本文。

发明领域

本发明总的来说涉及用于治疗与尿酸量升高相关的疾病或障碍的方法和组合物，并且更具体来说，本发明涉及重组突变产朊假丝酵母(Candida utilis)尿酸酶，和使用这些尿酸酶以及含有这些尿酸酶的组合物治疗与尿酸量升高相关的疾病或障碍的方法。

背景技术

尿酸是人类和高等灵长动物中嘌呤代谢的最终氧化产物。尿酸酶或尿酸盐氧化酶是将尿酸降解成尿囊素和二氧化碳的酶。由于突变沉默，人类和高等灵长动物缺少有功能的尿酸酶基因。因此，与某些其他哺乳动物不同，由于肝脏尿酸酶的突变沉默，人类已失去通过所述酶代谢尿酸的能力。尽管人类产生大量尿酸，但大多数所述尿酸在尿液中排泄。然而，尿酸生产的增加和/或排泄的减少会导致血液中(高尿酸血症)和尿液中(高尿酸尿症)高水平的尿酸。由于尿酸盐在关节和皮肤组织中的沉积，高尿酸血症和高尿酸尿症会导致例如炎症性关节炎。

痛风是一种据估计影响8百万美国人的病症，并以关节炎症(关节炎)的反复发作为特征。所述关节炎症由尿酸晶体在关节液(滑膜液)和关节衬(滑膜衬)中的沉积造成。当白细胞吞噬尿酸晶体并释放出炎性化学物质时，引发强烈的关节炎症，引起关节组织的疼痛、发热和发红。慢性痛风可以额外导致肾功能下降和肾结石。

现有的痛风疗法例如口服黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌呤醇)、排尿酸药和静脉内尿酸酶药剂的效能和/或耐受性的限制，造成了痛风中对降尿酸盐疗法(ULT)的不应性。例如，别嘌呤醇的延迟或不足施用造成难治性痛风。参见Fels和Sundy(2008)，CURR.OPIN.RHEUMATOL.,20(2):198-202。肾排泄是尿酸消除的主要途径，但胃肠道(GIT)在尿酸盐体内平衡中发挥日益受到认可的作用，特别是在尿酸盐肾消除受损的慢性肾病(CKD)中。

有功能的尿酸酶可以在广范围的生物体包括动物、植物、细菌和真菌中找到，因此，外源尿酸酶已被用于治疗与尿酸量升高相关的疾病或障碍。临床上批准的尿酸酶包括已被批准用于治疗慢性难治性痛风的(pegloticase)和已被批准用于肿瘤溶解综合征的(rasburicase)。

尽管迄今为止已经取得了进展，但对用于治疗和管理与尿酸量升高相关的疾病或障碍例如高尿酸血症和痛风的新的有效的疗法，以及用于治疗和管理此类疾病或障碍的改良的尿酸酶，仍存在着持续不断的需求。

发明内容

本发明部分是基于在人类中有活性并具有与天然存在的酶相比更高的稳定性和/或活性的重组尿酸酶的发现。具体来说，本发明的重组酶与所述酶的天然存在的版本相比，表现出对胰酶(由胰腺分泌的酶的集合体)的蛋白水解消化的提高的稳定性。此外，本发明的重组酶与野生型尿酸酶相比，可能具有更高的比活性。此外，设想了本文中描述的重组酶由于其增强的稳定性可能适合于口服施用，并且因此与可商购的注射形式的尿酸酶(例如和)相比可能更加安全并且更加可耐受，因为设想了所述酶将在肠内保留活性并且将不通过肠壁吸收。