[发明专利]一种非罗考昔及其中间体的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，提供了一种非罗考昔及其中间体的合成方法。该非罗考昔中间体的合成方法，以对溴苯丙酮或溴苯为起始原料，避免使用环境不友好的硫醚作为起始原料，对溴苯丙酮与甲基化试剂进行甲基化反应或溴苯与酰基化试剂进行傅克酰基化反应得到第一中间体；第一中间体经磺化反应直接获得第二中间体，将硫化反应和氧化反应缩短为一步取代反应，极大地简化了反应步骤，缩短了反应时间，提高了反应效率。同时，本发明还采用NBS催化体系，使第二中间体羟基化反应直接得到非罗考昔中间体，环境更友好，适合大规模生产，提高了反应速率。此外，该非罗考昔的合成方法包括上述非罗考昔中间体的合成方法，其能以反应条件更温和、环境更友好的方式合成非罗考昔。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种非罗考昔及其中间体的合成方法。

背景技术

非罗考昔，即3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，分子式：C₁₇H₂₀O₅S。

非罗考昔是一种重要的非甾体抗炎药物，目前关于非罗考昔的合成报道并不多，主要有以下两种方法：

方法一为专利文献US5981576，US6020343A，WO9716435A1报道的非罗考昔合成路线。以苯甲硫醚为起始原料，与异丁酰氯反应生成化合物A，化合物A羟基化生成化合物B，化合物B经氧化剂如(MMPP单过氧邻苯二甲酸镁)氧化生成化合物C，化合物C与乙酰氧基乙酰氯反应生成化合物D，化合物D经DBU处理关环生成化合物E，化合物E与环丙基溴甲烷反应生成非罗考昔。合成路线如图一所示：

式一

方法二为专利文献CN104803956A报道的非罗考昔合成路线。以苯甲硫醚为起始原料，与异丁酰氯反应生成化合物A，化合物A经液溴处理得到溴代产物，溴代产物羟基化生成化合物B，化合物B经氧化剂如氧化生成化合物C，化合物C与乙酰氧基乙酰氯反应生成化合物D，化合物D经DBU处理关环生成化合物E，化合物E与环丙基溴甲烷反应生成非罗考昔。反应式为式二：

式二

以上两种非罗考昔的合成方法具有以下缺点：

缺点1：起始原料采用苯甲硫醚，硫醚类物质普遍具有难闻的气味，遇明火、高热极易燃烧爆炸，此物质对环境会造成污染，生产上有很大的环保压力。

缺点2：上述提供了两种制备化合物B的方法，方法一采用氢氧化钠溶液和四氯化碳两相体系中加入相转移催化剂Aliquat336(三辛基甲基氯化铵)反应制得。该方法需要使用四氯化碳，四氯化碳为第一类溶剂是已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。同时，该方法在后处理过程中，需要过硅胶层析柱才能得到较纯的化合物B，不适合大规模工业化生产；方法二采用液溴先对化合物A进行溴代，再用氢氧化钠溶液在相转移催化剂的作用下进行羟基化反应制得化合物B，该方法使用液溴，有极强烈的毒害性与腐蚀性，极不利于环境与职业健康，经尽量避免使用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种非罗考昔中间体的合成方法，通过不同起始原料的选择，采用更温和的条件进行反应，避免了对环境不友好的硫醚作为起始物料，适合大规模生产。

本发明涉及：

一种非罗考昔中间体的合成方法，其包括：

以对溴苯丙酮为起始原料，将对溴苯丙酮与甲基化试剂进行甲基化反应，或者以溴苯为起始原料进行傅克酰基化反应得到第一中间体；

将第一中间体在碘化亚铜催化下与甲基亚磺酸钠进行磺化反应得到第二中间体；

将第二中间体在N-溴代琥珀酰亚胺催化下进行羟基化反应得到非罗考昔中间体；