[发明专利]T细胞受体

说明书

本发明涉及与来源于生殖系癌抗原PRAME的HLA‑A*02限制性肽SLLQHLIGL(SEQ ID NO:1)结合的T细胞受体(TCR)。相对于天然PRAME TCR，所述TCR可以包含α和/或β可变结构域内的非天然突变。本发明的TCR特别适合用作用于治疗恶性疾病的新型免疫治疗剂。

技术领域

本发明涉及与来源于生殖系癌抗原PRAME的HLA-A*02限制性肽SLLQHLIGL(SEQ IDNO:1)结合的T细胞受体(TCR)。相对于天然PRAME TCR，所述TCR可以包含α和/或β可变结构域内的非天然突变。本发明的TCR特别适合用作用于治疗恶性疾病的新型免疫治疗剂。

背景技术

T细胞受体(T cell receptor，TCR)由CD4⁺和CD8⁺T细胞天然表达。TCR被设计为识别在抗原呈递细胞表面上展示的与主要组织相容性复合物(Major HistocompatibilityComplex，MHC)分子(在人中，MHC分子也被称为人白细胞抗原或HLA)复合的短肽抗原(Daviset al.,Annu Rev Immunol.1998；16:523-44)。CD8⁺T细胞也称为细胞毒性T细胞，其具有特异性识别结合至MHC I类分子的肽的TCR。CD8⁺T细胞通常负责发现和介导病变细胞的破坏，包括癌细胞和病毒感染的细胞。由于胸腺选择，天然库中的癌症特异性TCR对相应抗原的亲和性通常较低，这意味着癌细胞经常逃避检测和破坏。旨在促进T细胞识别癌症的新型免疫治疗方法，为开发有效的抗癌疗法提供了非常有前景的策略。

最初黑色素瘤中的PRAME或优先表达的抗原被鉴定为在黑色素瘤中过度表达的抗原(Ikeda et al.,Immunity.1997Feb；6(2):199-208)；这种抗原也被称为CT130、MAPE、OIP-4，并且这种抗原的Uniprot登录号为P78395。该蛋白作为维甲酸受体信号转导的阻抑物起作用(Epping et al.,Cell.2005Sep 23；122(6):835-47)。PRAME属于被称为睾丸癌抗原的生殖系编码抗原家族。睾丸癌抗原是免疫治疗干预的有吸引力的靶标，因为它们通常在正常成人组织中表达受限或不表达。PRAME在许多实体瘤以及白血病和淋巴瘤中表达(Doolan et al Breast Cancer Res Treat.2008May；109(2):359-65；Epping et alCancer Res.2006Nov 15；66(22):10639-42；Ercolak et al Breast Cancer ResTreat.2008 May；109(2):359-65；Matsushita et al Leuk Lymphoma.2003 Mar；44(3):439-44；Mitsuhashi et al Int.J Hematol.2014；100(1):88-95；Proto-Sequeire et alLeuk Res.2006 Nov；30(11):1333-9；Szczepanski et al Oral Oncol.2013 Feb；49(2):144-51；Van Baren et al Br J Haematol.1998 Sep；102(5):1376-9)。本发明的PRAME靶向疗法可能特别适合于治疗癌症，包括但不限于：肺癌(NSCLC和SCLC)、乳腺癌(包括三阴性)、卵巢癌、子宫内膜癌、食道癌、膀胱癌以及头颈癌。

肽SLLQHLIGL(SEQ ID NO:1)对应于全长PRAME蛋白的第425-433位氨基酸，并与HLA-A*02复合存在于细胞表面(Kessler et al.,J Exp Med.2001 Jan 1；193(1):73-88)。该肽-HLA复合物为基于TCR的免疫治疗干预提供了有用的靶标。