[发明专利]含有氨基吡唑并嘧啶的大环化合物及其药物组合物和用途

说明书

本申请涉及式(I)所示的含有氨基吡唑并嘧啶的大环化合物、其药物组合物及其在抑制Trk激酶的活性以及治疗哺乳动物的由Trk激酶介导的疾病中的用途。

相关申请的引用

本申请要求于2017年8月23日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为201710728132.X的中国发明专利申请的权益，在此将它的全部内容以援引的方式整体并入本文中。

技术领域

本申请涉及含有氨基吡唑并嘧啶的大环化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物及其在治疗Trk激酶介导的疾病中的用途。

背景技术

NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)，神经营养因子酪氨酸激酶受体，隶属于受体酪氨酸激酶家族。Trk家族主要包括3个成员，NTRK1/TrkA，NTRK2/TrkB和NTRK3/TrkC；其中，NGF(神经生长因子)结合TrkA，BDNF(衍生的神经营养因子)结合TrkB，以及NT3(神经营养因子3)结合TrkC。

Trk激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能。大量的研究表明Trk信号转导通途的活化与肿瘤的发生发展也有很强的相关性，在神经细胞瘤、肺腺癌、胰腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的Trk信号蛋白。近几年来多种Trk融合蛋白的发现，更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能。最早的TPM3-TrkA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的。后来在不同类型的患有如肺癌，头颈癌、乳腺癌、甲状腺癌、神经胶质瘤等肿瘤的病人样本中发现了不同类型的Trk融合蛋白，如CD74-NTRK1、MPRIP-NTRK1、QKI-NTRK2、ETV6-NTRK3和BTB1-NTRK3等。这些不同的NTRK融合蛋白在不需要配体结合的情况下，自身处于高度活化的激酶活性状态，因而能够持续性地磷酸化下游的信号途径，诱导细胞增殖，促进肿瘤的发生、发展，而且在癌症的临床前模型中，Trk抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移中有效。因此，近几年来，Trk融合蛋白已经成为一个有效的抗癌靶点，例如WO2010048314、WO2012116217、WO2010033941、WO2011146336、WO2017035354等均公开了具有不同母核的Trk激酶抑制剂。

鉴于Trk激酶的重要生理功能，寻找有效的Trk激酶抑制剂是十分必要的。

发明概述

一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中，X选自键、-O-、-S-或-NR⁴-；

Y选自其中“*”表示Y基团与氨基吡唑并嘧啶环相连接的一端；

R¹和R²独立地选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基或氨基，其中，C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基或氨基的取代基取代；

或R¹和R²共同构成

R³选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基或氨基，其中，C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基或氨基的取代基取代；

R⁴和R⁵独立地选自氢或C₁-C₆烷基；