[发明专利]大麻二酚的共晶

说明书

本发明涉及2‑[(1R,6R)‑6‑异丙烯基‑3‑甲基环己‑2‑烯‑1‑基]‑5‑戊基苯‑1,3‑二酚和两性离子共成形物的共晶，其制备方法，其作为药物和在2‑[(1R,6R)‑6‑异丙烯基‑3‑甲基环己‑2‑烯‑1‑基]‑5‑戊基苯‑1,3‑二酚纯化中的应用。本发明还涉及包含该共晶的组合物。

本申请要求2017年8月7日提交的欧洲专利申请EP17382555.5的权益。

本发明涉及2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚和两性离子共成形物的共晶，其制备方法，其作为药物和在2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚纯化中的应用。本发明还涉及包含所述共晶的组合物。

背景技术

大麻二酚(缩写为(-)-CBD或CBD))是CAS号13956-29-1的2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二酚的国际非专有名称。大麻二酚的结构对应于式(I)：

大麻二酚是大麻中鉴定出的至少113种活性大麻素之一。特别地，CBD特别令人感兴趣，因为它具有药理学广谱活性，并且没有不良的精神作用。CBD的毒性极低，几乎没有不良反应，因此它在人类中是安全且耐受性良好的。特别地，据报道，CBD具有抗炎、抗精神病和抗惊厥活性，并且其可以以口服剂型如油、胶囊或舌下喷雾剂的形式商购获得。CBD在治疗Dravet综合征、围产期窒息以及预防移植物抗宿主病方面具有孤儿药的地位。

此外，研究人员目前正在研究CBD，以预防和/或治疗癫痫、帕金森氏病、亨廷顿氏病、脊髓损伤、中风、脑血管疾病、风湿病、骨质疏松症、关节炎、神经性疼痛、纤维肌痛、焦虑症、创伤后应激障碍、抑郁症、情绪障碍、精神分裂症、恶心、晕动病、多发性硬化症、睡眠障碍、进食障碍、癌症、代谢综合征、糖尿病、肥胖症、肝病、肾脏疾病、心脏病、青光眼、结肠炎、肠易激综合征、克罗恩病、哮喘、痤疮、牛皮癣、瘙痒和皮肤疾病。

但是，由于其低水溶性(约0.1ug/mL)和强烈的首过代谢，其口服生物利用度较低(在人类中为6-33％)。特别地，CBD不溶于水，但可溶于有机溶剂，例如戊烷。此外，CBD具有66℃的低熔点，在室温下为无色结晶固体。不幸的是，由于其低熔点，在高能工艺步骤(例如研磨、压缩和包衣)过程中，CBD可能发生局部熔化，这对药物配制过程中CBD的化学稳定性带来了重大风险。

此外，一些降解研究表明，CBD对常用的合成反应和储存条件敏感。特别地，已知在强碱性介质下和在空气存在下，CBD被氧化；并且在酸性条件下，CBD环化以获得具有不良精神作用的不良副产物四氢大麻酚(THC)。最后，在现有技术中还公开了CBD具有光反应性，这意味着CBD在储存时应避光。

为了克服CDB的非常低的溶解度，现有技术中已经公开了适于舌下施用的与环糊精或麦芽糊精的复合物。这些复合物通过蒸发至干燥、或通过共沉淀然后冷冻干燥而获得，这意味着这些复合物不是晶体形式，从而阻碍了含有CBD的药物剂型的制备。

药物活性成分的不同固体形式可以具有不同的特性，并在例如稳定性、生物利用度、配制容易性和施用容易性等方面提供某些优点。由于一些固体形式更合适一种类型的制剂，而其他形式更合适其他不同的制剂，因此新固体形式的开发使得可以改善包含它们的药物制剂的特性。另外，根据治疗适应症，可以优选一种或另一种药物制剂。

新晶型的特别理想的改进/优点包括：例如，更好的稳定性、流动性、溶解性、易处理性或可压缩性，理化性能的改善以利于其制造或配制、增强吸收和/或生物利用度，易于以更恒定的理化性质获得，在配制时具有更大的灵活性或便于其配制，具有更好的分散性，因此可以实现更好的分散速率，当分散在水性生理介质中时尤其如此，或降低了吸湿性，使得可以采用新的施用途径。

因此，根据现有技术已知的内容，需要找到具有改善的物理化学性质的新的CBD晶型。