[发明专利]用于治疗诸如帕金森病的疾病的咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮衍生物

说明书

本发明涉及式I的化合物，其中L是键、三键、‑C(O)NH‑或‑NHC(O)‑；R¹是苯基或者五元或六元杂芳基，它们任选地被低级烷基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基取代；R²是氟；R³是氟或氯；R⁴是氢、低级烷基、卤素、被羟基取代的低级烷基、S(O)₂CH₃，或者是五元或六元杂芳基或者杂环烷基，它们任选地被低级烷基、羟基或＝O取代；R⁵和R⁶都是甲基并且虚线是键，或者R⁵和R⁶都是甲基并且虚线不存在，或者R⁵和R⁶中的一个是氢而另一个是甲基，并且虚线不存在；或者涉及其药用盐或酸加成盐，涉及所有可能的互变异构形式，涉及外消旋混合物，或涉及其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。

本发明涉及式I的化合物

其中

L是键、三键、-C(O)NH-或-NHC(O)-；

R¹是苯基或者五元或六元杂芳基，它们任选地被低级烷基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基取代；

R²是氟；

R³是氟或氯；

R⁴是氢、低级烷基、卤素、被羟基取代的低级烷基、S(O)₂CH₃，或者是五元或六元杂芳基或者杂环烷基，它们任选地被低级烷基、羟基或＝O取代；

R⁵和R⁶都是甲基并且虚线是键，或

R⁵和R⁶都是甲基并且虚线不存在，或

R⁵和R⁶中的一个是氢而另一个是甲基，并且虚线不存在；

或涉及其药用盐或酸加成盐、所有可能的互变异构形式、外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。

已经惊人地发现通式I化合物是代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的正变构调节剂(PAM)。

代谢型谷氨酸受体4是在人中由GRM4基因编码的蛋白质。

其与GRM6、GRM7和GRM8一起属于代谢型谷氨酸受体家族的第III 组，并且经由Gαi/o蛋白的激活与腺苷酸环化酶负偶联。其主要表达在突触前端，作用为自受体或异受体并且其激活导致自突触前端释放的递质减少。目前，主要基于其独特的分布和最近的证据，即该受体的激活在许多 CNS和非CNS通路中起关键的调节作用，mGluR4受到大量关注(Celanire S， Campo B，Expert Opinion in Drug Discovery，2012)。

第III组mGluR的配体结合结构域中的相似性使鉴定该受体的选择性正构激动剂具有挑战性，虽然在该领域已取得一些进展。然而，靶向正变构调节剂(PAM)而非正构激动剂为鉴定在mGluR间具有排他选择性的分子提供更大的机会。

mGluR4 PAM作为通过非多巴胺能方式的用于治疗运动(和非运动)症状的有希望的治疗剂以及帕金森病中的疾病调节剂出现。