[发明专利]治疗青光眼的Wnt5a的调节

说明书

通过向有此需要的眼睛局部施用Wnt5a抑制剂的制剂来治疗青光眼或致病眼内压。

本发明是在美国国立卫生研究院授予的基金号EY017392和EY028995的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

介绍

青光眼是主要的健康问题，其影响超过300万美国人和全世界6000万人。据估计，到2040年，全世界将有1.118亿人受到这种疾病的影响。这种疾病的主要危险因素是眼内压(IOP)升高，如果不进行治疗，它会损害视神经并引起永久性失明。目前，尚无治愈青光眼的方法。现有的滴眼剂或口服药物疗效有限，具有许多副作用，并且手术通常会因瘢痕形成和纤维化而失败。

房水是填充眼睛的前房和后房的透明无色液体。它由睫状体在后房产生，并经由小梁网和施莱姆氏管通过常规途径离开前房角，以及经由葡萄膜巩膜外流通过非常规途径离开前房角。在正常的眼睛中，房水的产生和排出之间存在动态平衡，从而将IOP维持在正常范围内。

施莱姆氏管(SC)是位于眼前房中的虹膜角膜角的圆周通道。它是常规房水流出系统的一部分，占人排出眼的总房水的70-90％。施莱姆氏管的内皮细胞内衬是抵抗房水排出的主要部位之一，并且是IOP的主要决定因素。当管阻力随着年龄的增长或在病理情况下增加时，IOP升高，导致青光眼，并伴有不可逆的视神经损害和视力丧失。因此，它是青光眼治疗的重要靶标。最近，我们提供了施莱姆氏管表达淋巴形成的主要控制基因Prox-1的首个证据(Truong TN,Li H,Hong YK,Chen L.Novel characterization and live imaging ofSchlemm's canal expressing Prox-1.PLoS One.2014；9(5):e98245)。

Wnt5a属于Wnt家族，其在哺乳动物中包含配体和受体。

这里我们公开了Wnt5a在施莱姆氏管上表达，并且其表达响应于剪切应力变化而被调节。此外，通过抑制Wnt5a，我们可以有效地在体内降低IOP。

发明概述

本发明提供了用于局部治疗青光眼或致病眼内压的方法和组合物。

一方面，本发明提供了一种治疗青光眼或致病眼内压的方法，该方法包括向有此需要的眼睛局部施用Wnt5a抑制剂。

在实施方案中：

-施用步骤包括通过滴眼剂或通过前房内、结膜下注射或玻璃体内注射递送；

-所述抑制剂选自抗体、siRNA、小干扰肽和小分子抑制剂；

-通过病毒载体如AAV或慢病毒递送所述抑制剂；和/或

-施用是局部的，并且所述抑制剂以局部眼用凝胶、软膏、混悬剂或溶液的形式施用。

另一方面，本发明提供了Wnt5a特异性抑制剂的眼用制剂，所述抑制剂选自抗体、siRNA、小干扰肽和小分子抑制剂，所述制剂为用于治疗青光眼或致病眼内压的单位剂型。

在实施方案中：

-所述制剂为局部眼用凝胶、软膏、混悬剂或溶液的形式，如眼用润滑剂；

-所述剂型为负载抑制剂的接触镜、滴眼剂、长效制剂(depot)或单次推注剂型(bollus)；

-所述制剂包装在滴眼剂分配器中；

-所述制剂装载在配置用于前房内注射、结膜下注射或玻璃体内注射的注射器中；和/或

-所述制剂还包含适用于直接、局部递送到眼睛的赋形剂和/或特征，其例如选自眼科上适合的澄清度、pH缓冲剂、张力、粘度、稳定性和无菌性。