[发明专利]ROR1抗体免疫缀合物

权利要求书

1.一种免疫缀合物，其具有式Ab–((L)m–(D))n，其中：

Ab是与人受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；

L是接头，且m是0或1；

D是细胞毒性药物部分；和

n是从1至10的整数。

2.根据权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述细胞毒性药物部分选自下组：抗微管蛋白剂、DNA烷化剂、DNA交联剂、DNA嵌入剂和RNA聚合酶II抑制剂。

3.根据权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述细胞毒性药物部分选自下组：单甲基奥瑞他汀E(MMAE)、氨佐萘特(azonafide)、α-鹅膏蕈碱、倍癌霉素(duocarmycin)TM、吡咯并苯二氮卓(PBD)、PNU-159682及其药学上可接受的盐、酯和类似物。

4.根据前述任一项权利要求所述的免疫缀合物，其中所述接头包含可裂解部分。

5.根据前述任一项权利要求所述的免疫缀合物，其中所述接头是支链的。

6.根据前述任一项权利要求所述的免疫缀合物，其中所述接头包含缬氨酸-瓜氨酸(VC)、缬氨酸-丙氨酸(VA)、对氨基苄氧基羰基(PAB)、聚乙二醇(PEG)、二氨基丙酸(DPR)、Phe-C₄、C₂-Gly₃、C₆烷基、二甲基乙基胺(DMEA)和乙二胺(EDA)的一种或多种。

7.根据前述任一项权利要求所述的免疫缀合物，其中所述接头在所述接头的琥珀酰亚胺、羰基、环辛烯或三唑基团处共价结合至所述抗体或抗原结合片段。

8.根据前述任一项权利要求所述的免疫缀合物，其中所述抗体或片段通过与选自下组的部分反应共价结合至所述接头：

6-马来酰亚胺基己酰基(MC)-VC-PAB；

6-MC-C₆；

6-MC-PEG4-VC-PAB-DMEA；

6-MC-PEG4-VA；

6-MC-DPR-VC-PAB；

6-MC-Phe-C₄-VC-PAB；

6-MC-Phe-C₄-VC-PAB-DMEA；

6-MC-C₂-Gly₃-EDA；

二苯甲基环辛炔(DBCO)-(PEG2-VC-PAB)₂；

DBCO-PEG4-VC-PAB-DMEA；和

N-琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-甲酸酯-VC-PAB。

9.一种免疫缀合物，其具有式Ab–((L)m–(D))n，其中：

Ab是与人受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；

L是可裂解的接头，且m是0或1；

D是奥瑞他汀；和

n是从1至10的整数。

10.根据权利要求9所述的免疫缀合物，其中所述奥瑞他汀是MMAE。

11.根据前述任一项权利要求所述的免疫缀合物，其中所述接头包含：

共价键合至所述抗体或抗原结合片段的杂环或羰基，

共价键合至所述杂环或羰基的间隔基团，和

共价键合至所述细胞毒性药物部分的酯、硫酯、酰胺、碳酸酯、硫代碳酸酯或氨基甲酸酯。

12.根据权利要求11所述的免疫缀合物，其中所述间隔基团包含氨基酸、聚氨基酸或氨基苯甲基或者其组合。

13.根据前述任一项权利要求所述的免疫缀合物，其中所述接头与在所述抗体或片段上的半胱氨酸或赖氨酸残基形成共价键。