[发明专利][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6(5H)-酮衍生物

说明书

本发明提供用作人PDE1抑制剂的式(I)的化合物或其可药用盐：其中X是H或任选被羟基取代的C1‑C3烷基；Y是H、羟基或甲基；R是乙基、正丙基、环丙基或式(II)(II)；且A是甲基、环丙基或三氟甲基；条件是当X和Y都是H且R是正丙基时，则A不是甲基。

本发明涉及某些人PDE1抑制剂，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及使用所述化合物治疗生理病症的方法，并涉及可用于合成所述化合物的中间体和方法。

磷酸二酯酶（PDE）是通过控制cAMP和cGMP的水解速率来调节这些环核苷酸的细胞水平的酶。PDE1是钙和钙调蛋白依赖性PDE，是至少11种已知PDE家族之一。PDE1在许多组织中表达，包括大脑、心脏、肺、肾和平滑肌。此外，PDE1由三种已知同种型PDE1A、PDE1B和PDE1C的家族构成。

糖尿病患者经常发展出一种形式的慢性肾病，被称为糖尿病肾病（或糖尿病性肾病）。已经估计，糖尿病肾病可能影响多达40%的糖尿病患者。糖尿病肾病的治疗选择有限并包括使用降低血压的药物、管理血糖水平、膳食和重量和定期进行体育活动。因此，慢性肾病，特别是糖尿病肾病的患者需要另外的治疗选择。

美国专利No.8,299,080公开了可用于治疗各种病症如排尿困难和高血压的具有PDE9抑制活性的某些喹喔啉衍生物。此外，欧洲专利No. 0 040 401公开了具有抗高血压活性的某些取代的三唑并喹喔啉-4-酮。

本发明提供作为人PDE1的抑制剂的某些新型化合物。此外，本发明提供相对于其它人PDE如PDE3A、PDE4D和PDE6AB作为人PDE1A、PDE1B和PDE1C的选择性抑制剂的某些新型化合物。本发明还提供可具有抗高血压作用并且也可改进肾血流量的某些新型化合物。此外，本发明的某些化合物可减轻肾纤维化。

相应地，本发明提供式I的化合物或其可药用盐：

其中X是H或任选被羟基取代的C1-C3烷基；

Y是H、羟基或甲基；

R是乙基、正丙基、环丙基或

A是甲基、环丙基或三氟甲基；

条件是当X和Y都是H且R是正丙基时，则A不是甲基。

本发明还提供一种治疗患者的慢性肾病的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物。

本发明还提供一种治疗患者的糖尿病肾病的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物。

本发明还提供一种治疗患者的高血压的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物。

此外，本发明提供用于治疗的式I的化合物。本发明还提供用于治疗慢性肾病的式I的化合物。本发明还提供用于治疗糖尿病肾病的式I的化合物。本发明还提供用于治疗高血压的式I的化合物。本发明还提供式I的化合物用于制备用于治疗慢性肾病的药物的用途。本发明还提供式I的化合物用于制备用于治疗糖尿病肾病的药物的用途。本发明还提供式I的化合物用于制备用于治疗高血压的药物的用途。

本发明进一步提供包含式I的化合物以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明进一步提供一种制备药物组合物的方法，其包括混合式I的化合物与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。本发明还包括用于合成式I的化合物的新型中间体和方法。

本文所用的术语“治疗”包括抑制、遏制、减慢、停止或逆转已有症状或病症的进展或严重程度。

本文所用的术语“患者”是指哺乳动物，如犬或人类，人类是优选的。

本文所用的术语“有效量”是指在单剂或多剂给药于患者时在被诊断或治疗的患者中提供所需作用的本发明的化合物或其可药用盐的量或剂量。