[发明专利]AGRIN在诊断子宫内膜癌中的应用

说明书

本发明提供了通过检测一种或多种蛋白质的表达水平对容易获得的分离样品中子宫内膜癌进行诊断和预后的方法。特别是来自子宫液样品。本发明也提供包括用于检测所述蛋白质的工具的试剂盒，所述试剂盒用于疾病的诊断和预后。

本申请要求2017年7月21日提交的欧洲专利申请EP17382483.0的权益。

技术领域

本发明涉及子宫内膜癌的诊断和预后。

背景技术

在发达国家，子宫内膜癌(EC)是女性生殖道最常见的浸润性肿瘤，也是女性第四常见的癌症，2017年美国共诊断61380例，估计死亡10920人。目前，70％的EC病例是在疾病早期诊断的，此时肿瘤仍然局限于子宫内膜内，与96％的5年生存率相关。然而，30％的EC患者仅在与5年生存率急剧下降相关的疾病晚期被诊断，已经存在肌层浸润和/或淋巴结感染时5年生存率下降到67％，而在远端转移的情况中5年生存率下降到18％。因此，改善早期诊断是适当管理EC和降低与该疾病相关的死亡率的主要问题。

像被诊断为EC的女性中的93％出现的异常阴道出血这样的症状的存在有助于早期发现EC患者。然而，许多其他良性疾病也产生类似的症状。对子宫内膜良性病变的患者和患有EC的患者的辨别只有在冗长的诊断过程后才能实现，该过程包括盆腔检查和经阴道超声检查，以及随后的对子宫内膜活检进行的确认性组织病理学检查。在这一过程中使用的优选活检被称为子宫抽吸和/或移液管活检，是通过从子宫腔内微创抽吸子宫内膜液获得的。由于目前对子宫抽吸物的诊断程序依赖于细胞物质的存在，因此，遗憾的是，该过程具有的诊断失败和相关的不充分采样率分别为8％和15％。该比例在绝经后妇女中增加到12％和22％。在那些情况中，需要在宫腔镜引导下进行活检，而这种侵入性技术会增加并发症的风险，包括子宫穿孔、出血和对其他器官可能的伤害。

到目前为止，已经进行很多研究来鉴定EC蛋白生物标志物，主要是在组织和血清样品中(例如，参见DeSouza LV等，“Endometrial cancer biomarker discovery andverification using differentially tagged clinical samples withmultidimensional liquid chromatography and tandem mass spectrometry”，Mol CellProteomics MCP-2007,第6卷1170–8页，或Kemik P等，“Diagnostic and prognosticvalues of preoperative serum levels of YKL-40,HE-4 and DKK-3 in endometrialcancer”，Gynecol Oncol-2016；第140卷，64–9页)。它们都没有转化为临床应用。

尽管活检应该提供有关肿瘤组织学和肿瘤分级的信息，以有助于EC患者的风险分层，并指导手术分期，然而，不幸的是，可供检查的细胞数量有限，并且病理解释中观察者间具有高度的变异性，由此导致活检和最终的子宫切除术标本之间的EC组织分型和等级的不一致性为40-50％。因此，敏感、特异且可重复的生物标志物(其改进EC肿瘤的组织学类型和分级的诊断、预后和术前评估)对于正确管理EC患者和降低与该疾病相关的死亡率和发病率至关重要。

在EC的亚型或各种表现形式中，子宫内膜样子宫内膜癌(EEC)是EC中最常见的组织学类型，与非子宫内膜样EC病例(NEEC)相比，预后良好。NEEC占所有EC病例的约20％，但占EC复发和死亡则超过50％。在NEEC中，浆液性EC(SEC)是最常见的亚型。对于这两种结果不同的组织学的鉴别，目前还没有可行的检验方法。

总之，尽管已经做了很多努力，仍然需要具有高敏感性和特异性的生物标志物对子宫内膜癌进行诊断乃至预后，特别是需要用于临床实践的生物标志物。

发明内容