[发明专利]向α,β-不饱和酮导入取代基的方法和利用了该方法的前列腺素类的合成方法

说明书

本发明提供一种向α,β‑不饱和酮导入取代基的方法和利用了该方法的前列腺素类的合成方法，所述向α,β‑不饱和酮导入取代基的方法是向α,β‑不饱和酮的α位和β位导入取代基的方法，不仅能够用于基于三成分连结法的前列腺素类的合成，而且对于合成所需的各3个成分中的任一种都不需要过量的使用量，并且催化剂不使用毒性强的重金属，不使用对生物体毒性强的溶剂，能够利用一锅法操作以高收率合成。本发明的向α,β‑不饱和酮导入取代基的方法的特征在于是向α,β‑不饱和酮的α位碳和β位碳导入取代基的方法，具备：第一工序，将烷基锂和在烯基的乙烯基位置键合了锡而成的三烷基烯基锡进行混合；第二工序，将该第一工序的混合物和二烷基锌进行混合；第三工序，将该第二工序的混合物和α,β‑不饱和酮进行混合；第四工序，将该第三工序的混合物和三氟甲烷磺酸酯化合物进行混合。

技术领域

本发明涉及能够在α,β-不饱和酮的α位碳和β位碳以一锅法导入任意的取代基的方法和利用了该方法的前列腺素类的合成方法。

背景技术

以取代α,β-不饱和酮的吸电子基团而得的共轭结构为特征的反应容易受到软亲核试剂(例如稳定的碳负离子、烷基锂或由格氏试剂和铜盐制备的有机铜试剂等)对β位的攻击(所谓的迈克尔加成)，作为各种化合物的碳骨架形成反应的利用价值高。

如果能够在α,β-不饱和酮的烯烃的双键(即α位碳和β位碳)导入任意的取代基，则能够进一步合成各种有用化合物。例如前列腺素(PG)类如下述化学结构式所示具有在作为α,β-不饱和酮之一的4-羟基-2-环戊烯-1-酮的α位和β位导入了α链取代基和ω链取代基的结构。因此，如果向α,β-不饱和酮的α位和β位导入任意的取代基，则能够合成各种前列腺素。

前列腺素(PG)是有助于维持生物体的动态平衡的超微量生理活性物质，除了末梢系统，还显示出睡眠、发热、疼痛、神经保护等中枢系统的作用，受到极大的关注。然而，天然物中PG类的含量极其微量，难以从天然物中获取。因此，1969年由Corey提出了经由科里内酯的天然型PG的合成路径，之后进行了大量的合成研究。

在这些合成研究中，本发明人等在世界上首次开发的在一锅法内在环戊烯酮化合物的5元环部位连结α-侧链和ω-侧链部位而一次性导出PG全部碳骨架的“三成分连结法”是能够显著减少工序数的理想的合成方法，被称为PG合成的最佳核心反应(非专利文献1、2)。

三成分连结法如上述化学式所示是如下的方法：首先，进行具有ω侧链结构的有机铜配合物与4-羟基-2-环戊烯-1-酮的1,4-加成反应。然后，不取出产物，在氯化有机锡化合物和六甲基磷酰三胺(HMPA)存在下在THF中在同一反应容器内连续进行体系内产生的金属烯醇与具有α侧链结构的卤素化合物(过量使用)的反应。根据该三成分连结法，可以以短时间合成天然PG类，进而还可实现作为化学性稳定的人工PG的异卡巴环素的合成。

另外，作为该三成分连结法的改进方法，还开发了通过使用有机锌酸根型配合物来代替有机铜配合物，从而不使用铜等重金属、毒性强的氯化有机锡化合物的方法(非专利文献3、4)。

并且，进一步利用该方法而研制了15R-TIC(脑中特异性表达的IP2受体配体)，还开拓了新的PG类的脑PET研究(非专利文献5～7)。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1:Suzuki,M.；Yanagisawa,A.；Noyori,R.J.Am.Chem.Soc.1985,107,3348-3349.

非专利文献2:Suzuki,M.；Yanagisawa,A.；Noyori,R.J.Am.Chem.Soc.1988,110,4718-4726.