[发明专利]肝癌高危人群的肝癌发病监视或诊断用生物标记物及其用途

说明书

本申请公开一种能够监视或诊断肝癌发病高危人群患者的早期肝癌发病的生物标记物及利用所述标记物在肝癌发病高危人群中监视、检测或诊断早期肝癌的发病与否的方法。本申请的生物标记物通过简单的血液检查，在包括肝癌肝炎及肝硬化的肝癌高危人群患者中能够早期准确地诊断肝癌。

技术领域

本申请涉及一种从肝癌发病高危人群患者预测肝癌发病的技术。

背景技术

肝癌是全世界第五个常见癌，其为引起癌相关死亡的第三个主要原因，其中，肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)占原发性(primary)肝癌的90％以上(Ferrin，G.；Aguilar-Melero，P.；Rodriguez-Peralvarez，M.；Montero-Alvarez，J.L.；de la Mata，M.肝医学：证据与研究2015，7，1-10(Ferrin,G.；Aguilar-Melero,P.；Rodriguez-Peralvarez,M.；Montero-Alvarez,J.L.；de la Mata,M.Hepatic medicine：evidence andresearch 2015,7,1-10))。

虽然一直以来进行肝细胞癌的研究，而且其症状已被熟知，但早期诊断上述疾病仍有难度，诊断后生存率非常低(Xiao,J.F.等，蛋白质组研究杂志2012，11，5914-5923(Xiao,J.F.et al.,Journal of proteome research 2012,11,5914-5923))。为了完全去除肿瘤，需要进行手术治疗，但能做手术的情况也低到10～20％。

肝硬化或B型肝炎患者明确被分类为肝癌发病高危人群，已知在B型肝炎情况下，患者的75％经过肝硬化发展为肝癌，剩余25％患者直接发展为肝癌。在B型肝炎患者中发生肝癌的风险比一般人高70～200倍，每年肝癌发生率达到0.5～1％。

因此在B型肝炎或肝硬化不严重的患者中，患者预后对发展为肝癌的可能性的影响较大，因此可以说肝癌的早期发现对预防肝癌非常重要。

在肝癌的诊断方法中有用的方法为超声检查、计算机断层扫描及磁共振成像等影像诊断法，但这些具有难以检测尺寸小的肿瘤且费用高的缺点。甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)为迄今用于诊断肝癌的单血清诊断标记物，但其灵敏度仅为约50～60％，在酒精性肝炎、病毒性肝炎及肝硬化等良性肝病中AFP的量也增加，因此AFP的特异性低到40～50％，不足以将其用为肝癌早期诊断的生物标记物。

尤其在从肝硬化发展到肝癌、从肝炎发展到肝癌的情况下，即从高危人群发展到肝癌时，需要诊断的肝癌处于极早期状态，因此采用以往所用的肝癌检测的标记物是难以分辨从肝炎发展为肝癌的早期肝癌。在早期肝癌的情况下，对肝癌高危人群患者推荐的定期检查手段即超声检查的灵敏度仅为45％。因此，需要持续开发适于这种肝癌检测且特异性及灵敏度得到提高的生物标记物，同时需要组合多种标记物来提高诊断准确性，以克服使用单标记物的个别检查的局限性。在显著的病理生理途径中结合多种生物标记物具有克服这种缺点、更加提高风险分层的潜能，因此可通过采用多标记物方式来大幅提高风险预测。

韩国公开专利第10-2016-0072027号(专利号：10-1788414)公开一种能够进行肝癌的早期诊断、预后或治疗监视的标记物或标记物的组合。但其涉及的是通过比较正常人、肝硬化或肝炎患者组与进行性肝癌患者组来诊断及检查肝癌的组合物，难以在对早期肝癌或肝癌高危人群的监视诊断中使用。此外，韩国公开专利第2015-0058465号公开一种评价患有发展为肝癌的肝硬化及慢性肝炎的受试者的危险的方法。

发明内容

本申请的目的是提供一种能够监视肝癌发病高危人群患者的肝癌发病且能诊断早期肝癌的生物标记物。

在一个方式中，本申请提供一种能够监视肝癌高危人群的肝癌发病与否或者能够早期诊断肝癌的生物标记物及其用途。