[发明专利]2-氧代-1,3-噁唑烷基咪唑并噻二唑衍生物

说明书

本发明涉及2‑氧代‑1,3‑唑烷基咪唑并噻二唑衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其作为药物的用途

简介

本发明涉及2-氧代-1,3-唑烷基咪唑并噻二唑(oxazolidinylimidazothiadiazole)衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其作为药物的用途。

那些根本不响应于现有治疗方法或对现有治疗响应不充分的患者出现癫痫发作控制的持久性问题。那些患者被视为难以治疗(refractory)且对医学界构成了巨大挑战。估计有约30％癫痫患者被归类为难治性患者。因此，有必要开发专门针对这类患者人群的新药物(medication)。

WO 2008/132139中公开了下式(A)的抗癫痫化合物:

其中

Y是O或S；

R¹是氢或C_1-6烷基；

R²是氢；

R³是-CONR⁵R⁶；-COR⁷、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基；

R⁵、R⁶相同或不同，并且独立地选自氢和C_1-6烷基；

R⁷是C_1-6烷基；

Z是单环或双环杂环结构部分(moiety)，其选自：咪唑烷-1-基、1,3-唑烷-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、1,3-噻唑-3(2H)-基、1,3-噻唑烷-3-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基、六氢-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基、2,3-二氢-1H-噻吩并[3,4-b]吡咯-1-基、1,3-苯并噻唑-3(2H)-基、1,3-苯并唑-3(2H)-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-1(2H)-基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、3,4-二氢喹啉-1(2H)-基、1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基、1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基。

在WO 2008/132139的一个具体实施方案中，式(A)中的Z＝Y结构部分可以是：

其中X是O或S。

式(I)的抗癫痫化合物公开于WO 2011/047860：根据式(I)的2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物

其中

R¹是含有至少一个卤素取代基的C_1-4烷基；

R²是卤素(氯、溴、碘)或含有至少一个卤素取代基的C_1-4烷基；

R³是含有至少一个羟基(OH)或烷氧基(例如甲氧基或乙氧基或丙氧基)取代基的C_1-4烷基(例如甲基或乙基)。

式(I)的抗癫痫化合物公开于WO 2012/143116：根据式(I)的4-氧代-1-咪唑烷基咪唑并噻二唑衍生物，

其中

R¹是任选被下述取代的C_1-4烷基：一个或多个(1至6个，优选2、3或5个)卤素、取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的C_1-4环烷基；