[发明专利]治疗类风湿关节炎的组合物和方法

说明书

本发明公开了治疗或预防受试者中STAT5介导的医学病症，例如类风湿关节炎的方法和组合物，其包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物，所述化合物为STAT5抑制剂、或所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐、或所述STAT5抑制剂的溶剂化物、或所述STAT5抑制剂的前药。在一个实施方案中，所述方法和组合物使用的化合物是匹莫齐特。在另一个实施方案中，所述方法和组合物使用的化合物是烟酸酰肼。

技术领域

本发明总体上涉及药剂领域以及所述药剂用于其疾病治疗的应用，特别是靶向抑制信号转导和转录激活因子5(STAT5)的药剂，以及所述药剂在控制生理状况，特别是炎症性疾病，更具体地是类风湿关节炎、狼疮和多发性硬化中的应用。

背景技术

类风湿关节炎(RA)是自身免疫性关节炎的一种常见类型，可影响关节，例如膝盖、腕部和手部小关节。RA是由有缺陷的免疫系统攻击滑膜引发的，所导致的炎症使滑膜增厚，最终可破坏关节内的软骨和骨骼。将关节固定在一起的肌腱和韧带变弱并伸展。逐渐地，关节丧失它的形状和位置。

RA无法治愈。减轻RA的常见治疗剂包括：(1)缓解疼痛并减轻炎症的NSAIDs；(2)类固醇，例如皮质类固醇药物(例如泼尼松)，其可减轻炎症和疼痛并减缓关节损伤；(3)病症缓解性抗风湿药(DMARDs)，其可以减缓类风湿关节炎的进展，并使关节和其他组织免受永久性损害[DMARDs的例子包括甲氨蝶呤(Trexall，Otrexup，Rasuvo)、来氟米特(Arava)、羟氯喹(Plaquenil)和柳氮磺吡啶(Azulfidine)]；(4)生物制剂，也称为生物反应调节剂，包括阿巴西普(Orencia)、阿达木单抗(Humira)、阿那白滞素(Kineret)、赛妥珠单抗(Cimzia)、依那西普(Enbrel)、戈利木单抗(Simponi)、英夫利西单抗(Remicade)、利妥昔单抗(Rituxan)、托珠单抗(Actemra)和托法替尼(Xeljanz)。

信号转导和转录激活因子5(STAT5)指两个高度相关的蛋白，即STAT5A和STAT5B，它们是7个成员的STAT蛋白家族的一部分。STAT5蛋白参与胞浆信号转导和介导特定基因的表达。STAT5的异常活性已被证明与多种人类癌症密切相关，包括慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤。

匹莫齐特(Pimozide)是一种可穿透细胞且可口服的二苯基丁基哌啶类精神药物，其对DAT(多巴胺转运蛋白)以及几种突触后受体，包括D1、D2、D3、D4、α1-/α2-肾上腺素和5-HT2A受体具有拮抗活性，并通过阻断多巴胺的作用而起效。匹莫齐特是FDA批准的用于在其他药物无效的情况下治疗图雷特(Tourette)综合征患者的不自主的运动(运动性抽动)或言语/声音爆发(声带抽动)的药物。

最近，Nelson等人(Blood.2011；117(12):3421-9)使用基于细胞的筛选方法来鉴定抑制STAT依赖性基因表达的药物，并确定匹莫齐特为STAT5抑制剂。他们发现，匹莫齐特降低了STAT5酪氨酸磷酸化和STAT5靶基因的表达，并诱导慢性粒细胞白血病(CML)细胞系的细胞周期停滞和凋亡。具体而言，匹莫齐特抑制Bcr-Abl+K562和KU812培养物中的STAT5Tyr694组成型磷酸化(5至10μM，持续3小时)和转录活性(5μM，持续18小时)，而对在K562细胞中的IFNα刺激的STAT1磷酸化或LIF刺激的STAT3磷酸化仅显示出微小的活性(10μM预处理1小时)。