[发明专利]重组经修饰成纤维细胞生长因子及其治疗用途

说明书

本文描述经修饰成纤维细胞生长因子(FGF)多肽、包含所述经修饰FGF多肽的药物组合物和药剂，以及使用所述经修饰FGF多肽来治疗或预防受益于FGF的施用的病状的方法。

交叉引用

本申请要求2017年5月5日提交的美国临时专利申请号62/502,529、2017年5月5日提交的美国临时专利申请号62/502,540以及2017年11月10日提交的美国临时专利申请号62/584,624的权益，所述美国临时专利申请各自以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本文描述经修饰成纤维细胞生长因子(FGF)多肽、包含所述经修饰FGF多肽的药物组合物和药剂，以及使用所述经修饰FGF多肽来治疗或预防受益于FGF的施用的病状的方法。

发明背景

FGF是在发育组织和成熟组织中广泛表达的大型多肽(Baird等人,Cancer Cells,3:239-243,1991)，并且在多种生理功能中起作用(McKeehan等人,Prog.Nucleic AcidRes.Mol.Biol.59:135-176,1998；Burgess,W.H.等人,Annu Rev.Biochem.58:575-606(1989))。FGF家族包括至少二十二个成员(Reuss等人,Cell Tissue Res.313:139-157(2003))。

发明内容

在一个实施方案中，本文提供一种包含具有一个或多个突变的如SEQ ID NO:1所示的序列的重组经修饰FGF-1多肽，其中所述多肽包含位于SEQ ID NO:1的第一残基的上游的N末端甲硫氨酸残基。在一些实施方案中，多肽进一步包含位于N末端甲硫氨酸残基与SEQID NO:1的第一残基之间的延伸肽。在一些实施方案中，延伸肽包含SEQ ID NO:3的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方案中，延伸肽包含如SEQ ID NO:4-8所示的序列中的任一者。在一些实施方案中，经修饰FGF-1多肽是多肽的成熟形式。在一些实施方案中，经修饰FGF-1多肽包含选自SEQ ID NO:14-18的序列。

一个实施方案提供一种包含具有一个或多个突变的如SEQ ID NO:1所示的序列的重组经修饰FGF-1多肽，其中所述多肽进一步包含位于SEQ ID NO:1的第一残基的上游的延伸肽。在一些实施方案中，延伸肽包含SEQ ID NO:3的一个或多个氨基酸。在一些实施方案中，延伸肽包含如SEQ ID NO:4-8所示的序列中的任一者。在一些实施方案中，经修饰FGF-1多肽是多肽的成熟形式。在一些实施方案中，经修饰FGF-1多肽包含选自SEQ ID NO:24-28的序列。

一个实施方案提供一种包含具有一个或多个突变的如SEQ ID NO:1所示的序列的重组经修饰FGF-1多肽，其中所述多肽进一步包含对SEQ ID NO:1的前五个残基中的一者或多者的截短，并且其中所述多肽包含在所述多肽的N末端的延伸肽。在一些实施方案中，经修饰FGF-1多肽包含选自SEQ ID NO:93-117的序列。在一些实施方案中，多肽进一步包含在延伸肽的N末端的甲硫氨酸残基。在一些实施方案中，经修饰FGF-1多肽是多肽的成熟形式。在一些实施方案中，经修饰FGF-1多肽包含选自SEQ ID NO:118-141的序列。在一些实施方案中，经修饰FGF-1多肽以包含136个氨基酸的形式表达。在一些实施方案中，经修饰FGF-1多肽在其成熟形式中包含至少141个氨基酸。