[发明专利]用锆-89标记的超小纳米颗粒及其方法

说明书

本文描述了包括用锆‑89(⁸⁹Zr)标记的超小胺化和cRGDY缀合纳米颗粒的纳米探针及其使用方法。所提供的组合物是肾可清除的，并且具有合适的血液循环半衰期、高肿瘤主动靶向能力、显著的肾清除、低肝蓄积和高肿瘤/本底比值。所描述的纳米探针表现出作为人类受试者的“靶向或清除”示踪剂用于癌症的全身性靶向成像(或治疗)的巨大潜力。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年5月25日提交的美国申请序列号62/510,859的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明一般涉及包括纳米颗粒、放射性标记和靶向剂(例如抗体，例如靶向配体)的纳米探针(例如直径小于20纳米)，其可用于例如癌症和其它疾病的检测、预防和/或治疗。

政府资助

本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号CA161280和CA199081的政府支持下完成的。政府拥有本发明中的某些权利。

背景技术

长期以来，在全身性施用后主动定位到目标靶标并在网状内皮系统(RES)中保持较低的非特异性蓄积的“靶向或清除”多官能纳米平台一直是纳米医学领域的主要挑战之一。

在过去的三十年中，尽管在小型动物中有各种类型的固体(或无机基)纳米材料的临床前研究成果，但是这些纳米材料中只有极少数已经进入了首次人类临床试验。纳米颗粒制造中的挑战、监管障碍、临床试验成本的快速上升、试验设计的复杂性增加、体内主动靶向功效受限以及肝蓄积率高(即30-99％的施用颗粒来自血流)是大多数现有纳米材料都需要解决的主要障碍的实例。对于具有大于10nm的流体动力学(HD)尺寸的纳米材料，即使具有隐形聚合物(例如聚乙二醇[PEG])的保护并且已通过肿瘤归巢配体(例如肽或抗体)进行了官能化，仍然普遍可见显著的网状内皮系统(RES)(即肝和脾)摄取、小于1的肿瘤/肝活性浓度比值和相对较低的肿瘤/本底(例如血液或肌肉)比值。高RES摄取还引起肝的长期体内毒性问题，这是由于肝的肝胆清除率极慢且通常无法预测，导致了获得美国食品和药物管理局(FDA)的研究用新药(IND)批准的延迟。

纳米药物所需性质的实例包含：1)制造过程容易，成本低廉；2)对疾病(例如癌症)部位的主动靶向功效高，脱靶率低(例如RES或其它健康器官中的非特异性摄取低)；3)适当(且可调)的血液循环半衰期，以确保纳米药物在癌症中的充分蓄积，以用于诊断或治疗目的；4)显著的肾清除，以使保证有利的安全性；5)经由临床相关成像技术(例如正电子发射断层扫描[PET]、单光子发射计算机断层扫描[SPECT]、磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描[CT]和光学成像)的全身无创跟踪；和6)将足够的治疗剂(例如小分子药物、单线态氧、抑制剂、辐射、热量)特异性递送到癌细胞，以进行治疗。

尽管尺寸大于10nm的固体纳米材料相对于尺寸小于10nm的其同类材料具有显著增强的载药量的优势，但此些材料的临床转译仍可能因低肿瘤靶向功效和高脱靶性(例如与剂量限制性毒性相关的肝蓄积)而受到阻碍。

快速的肾清除、相对较短的血液循环半衰期(几分钟到几小时)和低RES摄取(大约5％ID/g或更少)表示限定了超小(小于10nm)肾可清除纳米颗粒的生物学特征。尽管已开发出合适的PEG化技术来改善此些平台的血液循环半衰期(最长>10小时)，但是以促进大量肾清除并同时保留主动肿瘤靶向能力的方式精确地控制生理化学性质(包含表面配体数量)的能力长期以来一直对本领域构成重大挑战。

仍然需要可以用于癌症和其它疾病的检测、预防和/或治疗的平台。

发明内容