[发明专利]用于治疗癫痫的包含癸酸的组合

说明书

本发明公开了用于在治疗癫痫中使用的癸酸，其中所述癸酸与吡仑帕奈或其药学上可接受的盐组合使用，或者其中所述癸酸与结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂组合使用。

技术领域

本发明整体涉及(i)癸酸和吡仑帕奈(perampanel)或其药学上可接受的盐的组合或(ii)癸酸和结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂的组合。具体地讲，本发明提供了用于治疗癫痫的所述组合。

背景技术

癫痫涵盖多种通过癫痫发作来表征的神经障碍。癫痫发作是由异常的神经元活动引起的，并且以多种方式表现出来，包括抽搐和丧失知觉。在许多情况下，癫痫可通过使用抗惊厥药物来控制。然而，对于一定比例的患有癫痫的患者，用常规药物治疗可能对癫痫发作活动效果甚微。虽然外科手术是治疗患有某些癫痫发作的患者的一种选择，但对于许多个体来说，成功的管理可通过生酮饮食以较低的侵入性来实现。

中链三甘油酯(MCT)生酮饮食首次在1971年被确定为难治性癫痫的治疗方法。它为患有抗药性癫痫的儿童提供了最有效的治疗方法之一(Liu，Epilepsia2008；49增刊8：33-36)，并且在随机对照试验中已证实在儿童癫痫上是有效的(Neal等人，Epilepsia2009，50：1109-1117)。然而，该饮食具有不利的胃肠相关副作用，诸如腹泻、呕吐、胃胀气和痉挛(Liu，Epilepsia2008，49增刊8：33-36)。此外，还表现出饮食的高流失率，由于许多患者发现饮食难以耐受(Levy等人，Cochrane Database Syst Rev，2012，3：CD001903)。

虽然已假定出自生酮饮食的酮体发挥治疗作用，但癫痫发作控制与酮体水平的相关性较差(Likhodii等人，Epilepsia2000，41：1400-1410；Thavendiranathan等人，ExpNeurol，2000，161：696-703)。除了酮外，饮食还导致在MCT油、直链十碳癸酸和八碳辛酸中提供的两种脂肪酸的血浆水平增加(Haidukewych等人，Clin Chem，1982，28：642-645)。最近已证实，癸酸但不是辛酸在体外和体内具有临床相关浓度的抗癫痫发作效应(Chang等人，Neuropharmacology 2013；69：105-114；Wlaz等人，Progress inNeuropsychopharmacology&Biological Psychiatry 2014)。

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(AMPA受体)在产生和传播癫痫活性以及在长期上与癫痫发生相关联的适应性细胞塑性方面起关键作用(Chapman，J Nutr，2000，130：1043S-1045S；Rogawski和Donevan，Adv Neurol，1999，79：947-963)。受体存在于与癫痫相关的所有区域中，包括大脑皮层、杏仁核、丘脑和海马体。此外，AMPA受体拮抗剂在多种体外和体内癫痫模型中具有广谱的抗惊厥活性(Rogawski.，Epilepsy Curr，2011；11：56-63)。

我们最近证实癸酸可抑制AMPA受体(Chang等人，Brain，2016年2月，139(2)：431-443)。

吡仑帕奈(Fycompa)是一种非竞争性AMPA受体拮抗剂，已被许可作为部分发作和原发性全身性强直阵挛癫痫发作的辅助治疗(Frampton JE，2015，Drugs，75：1657-68)。还发现辅助性吡仑帕奈对具有难治性部分发作的癫痫的儿童和特发性全身性癫痫发作中的强直性阵挛癫痫发作有效(Heyman E.，Developmental Medicine&Child Neurology，2017，59：441-444)。然而，它具有剂量依赖性的行为副作用，限制了其在某些患者中的使用(Rugg-Gunn F.，2014，Epilepsia，55增刊1：13-5)。