[发明专利]治疗雄性衰老

说明书

本发明提供了治疗雄性生殖衰老的方法，该方法包括向有其需要的雄性给予包括RIP1、RIP3或MLKL的抑制剂的坏死性凋亡抑制剂。本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含坏死性凋亡抑制剂和用于治疗雄性衰老的第二种不同的药物。

介绍

坏死性凋亡是由细胞因子的肿瘤坏死因子家族引起的程序性坏死性细胞死亡的形式(Christofferson和Yuan，2010；Vandenabeele等人，2010)。响应TNF受体家族成员的激活，受体相互作用激酶1(RIP1)被募集到受体的胞质侧，并且其激酶活性被激活(Holler等人，2000)。然后，RIP1与相关的激酶RIP3相互作用并使其磷酸化，导致其活化(Cho等人，2009；Degterev等人，2008；He等人，2009；Zhang等人，2009)。如果细胞的胱天蛋白酶-8活性也碰巧通过与其细胞抑制剂cFLIP相互作用或通过病毒或化学抑制剂的作用被抑制，则RIP3驱动细胞命运走向坏死性凋亡(He等人，2009；Holler等人，2000)。坏死性凋亡可以被RIP1激酶抑制剂化合物抑制，并且可以被小分子Smac模拟物促进，使RIP1功能从NF-κB激活转变为RIP3的激活(Degterev等人，2008；Wang等人，2008)。一旦激活，RIP3就使一种称为混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)的假激酶磷酸化(Sun等人，2012)。MLKL通常以非活性单体形式存在于细胞质中。在人MLKL的丝氨酸357和苏氨酸358或小鼠的等价的丝氨酸345、丝氨酸347和苏氨酸349上RIP3磷酸化后，MLKL形成寡聚物并转移至质膜，其在质膜处破坏膜完整性，导致坏死性细胞死亡(Cai等人，2014；Chen等人，2014；Rodriguez等人，2016；Sun等人，2012；Wang等人，2014)。

由于RIP3敲除小鼠在防御微生物感染中表现出缺陷或在多种化学或缺血性再灌注诱导的组织损伤模型中显现出较少的组织损伤，因此知道坏死性凋亡在微生物感染或组织损伤的病理条件下具有重要的功能(Cho等人，2009；He等人，2009；Robinson等人，2012；Upton等人，2010；Zhou和Yuan，2014)。然而，如果不受微生物感染或组织破坏剂的刺激，RIP3或MLKL基因敲除的小鼠则非常正常，没有任何明显的发育或生育能力缺陷(Murphy等人，2013；Newton等人，2004；Wu等人，2013)。

在进行考察坏死性凋亡对动脉粥样硬化进展的影响的研究(Meng等人，2015)时，我们偶然发现RIP3和MLKL敲除的小鼠的雄性生殖器官即使在老年时也看起来非常年轻。我们在这里呈现的全面的追踪工作表明，坏死性凋亡在促进小鼠雄性生殖系统衰老中起作用，为治疗和预防干预提供了靶标。

发明概述

本发明提供了用于治疗雄性衰老或其症状或指标的方法和组合物。一方面，本发明提供了一种治疗雄性衰老的方法，其包括向有其需要的雄性给予坏死性凋亡抑制剂。

在实施方案中：

坏死性凋亡抑制剂是RIP1、RIP3或MLKL抑制剂。

坏死性凋亡抑制剂是选自以下的RIP1抑制剂：

5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-甲基-2-硫代咪唑烷-4-酮(Nec-1)；

(S)-苯基(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；

5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-甲基-2-硫代咪唑烷-4-酮(Nec-1s)；

3-甲基-5-((7-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮；

(R)-5-((7-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮；