[发明专利]烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的或其衍生物的药学上可接受的盐及其制备方法

说明书

本发明涉及一种烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的或其衍生物的药学上可接受的盐及其制备方法，能够在改善水分稳定性的同时维持烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的或其衍生物的药学上可接受的盐的特性，诸如效力和有效剂量。此外，本发明可以通过改善吸湿性来简化制剂的生产和制造工艺。

技术领域

本发明涉及一种烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐及其生产方法，特别涉及一种能够改善物理化学稳定性的盐形式的化合物及其生产方法。

背景技术

组蛋白是在真核细胞的细胞核中与DNA结合并在组蛋白的各分子的特定位置经受赖氨酸残基的可逆乙酰化的碱性蛋白质。组蛋白乙酰化与染色质(chromatin)较高级结构的形成或细胞分裂周期有关，并因此参与遗传信息表达的调节，并由组蛋白乙酰转移酶(acetyltransferases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDACs)稳定调节。众所周知，这些酶通过乙酰化作用中和组蛋白氨基末端处的赖氨酸残基(H4的四个残基)的正电荷以诱导转录活性，或使它们去乙酰化以再次给出电荷以抑制转录，从而诱导组蛋白乙酰化水平的平衡并调节转录阶段中的基因表达。

最近发现HDAC，通过在不良环境状况(诸如缺氧、低葡萄糖和细胞癌变)中高表达来抑制细胞增殖抑制剂的表达，在促进细胞增殖方面发挥了作用。因此，它被认为是调节细胞致癌性和分化的重要因素。换言之，如果染色质的高度乙酰化抑制细胞增殖并促进分化，则HDAC通过组蛋白的去乙酰化在诱导细胞增殖中发挥了至关重要的作用。这由HDAC抑制剂的治疗导致细胞增殖和血管生成的抑制的事实得到了支持。需要开发出更具选择性和更有效的HDAC抑制剂。因此，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺作为HDAC抑制剂的可能性已经得到证实，并且正在进行这方面的研究。

然而，这种烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺具有吸收空气中水分的特性，因此有人担心会出现易受物理和化学稳定性影响的问题。为了解决此问题，有必要通过若干个额外的纯化工艺来去除因吸收水分的特性而引起的相关物质，这可能会增加生产成本。在游离碱的情况下，由于吸湿性而很难维持固态，这使得难以大量生产。因此，缺点在于进一步需要诸如单独的冷冻存储设备或包装的装置。

因此，需要研究烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺作为一种物理化学性能稳定的HDAC抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供一种生产该盐的方法。

本发明的又一目的是提供一种抗癌剂的药物组合物，其包含作为活性成分的该盐。

为了解决上述问题，本发明提供了一种下式(1)的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐：

[式1]

其中，