[发明专利]GPR6的四氢吡啶并吡嗪调节剂

说明书

公开了一种如说明书中所述的式1化合物及其药学上可接受的盐。本公开还涉及用于制备所述式1化合物的材料和方法，涉及含有所述式1化合物的药物组合物，并且涉及所述式1化合物用于治疗与GPR6相关的疾病、病症和疾患的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年6月15日提交的美国临时申请62/520,430、2017年11月28日提交的美国临时申请62/591,247、2018年3月29日提交的美国临时申请62/649,856以及2018年5月16日提交的美国临时申请62/672,261的权益，所述临时申请各自特此以引用的方式整体并入。

发明领域

本发明涉及为G蛋白偶联受体6(GPR6)的调节剂的四氢吡啶并吡嗪衍生物，涉及含有所述四氢吡啶并吡嗪衍生物的药物组合物，并且涉及所述四氢吡啶并吡嗪衍生物用于治疗与GPR6相关的疾病、病症和疾患的用途。

发明背景

GPR6是跨膜受体的G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员。GPR6通过G蛋白(Gs)途径发出信号。它在中枢神经系统(CNS)中、特别是在纹状体的中型多棘神经元(MSN)中高度表达，并且在周围组织中表现出最少表达。多巴胺能神经支配的主要纹状体靶标位于纹状体苍白球(间接)和纹状体黑质(直接)输出途径的MSN中。直接输出途径的MSN表达D1多巴胺受体，而间接途径中的MSN表达D2受体。GPR6在纹状体的表达D2受体的MSN中富集，其中GPR6活性增加细胞内第二信使cAMP的水平，其在功能上与D2受体信号传导相反。Gs偶联的GPR6的拮抗作用或反向激动作用降低MSN中的cAMP，并且因此提供多巴胺介导的D2受体活化的功能性替代物。

公布的国际专利申请WO 2015/095728A1(其特此以引用的方式整体并入)描述了许多四氢吡啶并吡嗪衍生物，所述四氢吡啶并吡嗪衍生物是GPR6的调节剂。这些化合物包括(S)-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙-1-酮(“化合物A”)。尽管化合物A是GPR6的潜在有效调节剂，但它相对于抑制hERG(人类ether-a-go-go相关基因)活性具有次优的安全界限。参见例如，X.Yao等人,British Journal of Pharmacology(2008)154:1446-56。hERG的抑制是与潜在QT间期延长和心律失常相关的一种因素。

发明内容

本发明提供了一种四氢吡啶并吡嗪衍生物和含有所述四氢吡啶并吡嗪衍生物的药物组合物。四氢吡啶并吡嗪衍生物是GPR6的调节剂，并且可用于治疗与GPR6相关的疾病、病症和疾患，包括诸如帕金森病的神经系统病症。

本发明的一方面提供了一种式1化合物：

或其药学上可接受的盐。式1描绘化合物(R)-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙-1-酮。

在某些实施方案中，式1的化合物或药学上可接受的盐具有等于或大于20％对映体过量(ee)、40％ee、60％ee、80％ee、90％ee、98％ee、99％ee或100％ee的对映体纯度。在某些实施方案中，所述化合物以游离形式存在。

本发明的另一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式1化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。