[发明专利]治疗肺高压的组合物和方法

说明书

提供了治疗肺高压、包括肺动脉高压的方法，所述方法包括向需要的对象施用Na/K ATP酶/Src受体复合物的多肽拮抗剂。所述多肽拮抗剂的施用减少肺动脉加速时间，减少右心室肥大的量，减少右心室壁厚度，减少肺血管壁厚度的量，减少所述对象的肺中丛状病灶的量，减少肺血管中胶原沉积的量，减少肺血管中膜或外膜中胶原沉积的量，和/或减少右心室纤维化的量。还提供了减少肺血管壁厚度的方法，所述方法包括施用所述Na/K ATP酶/Src受体复合物的多肽拮抗剂。

相关申请

本申请要求2017年5月11日提交的美国临时申请系列号62/504,947的优先权，所述临时申请的全部公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开的主题内容主要涉及用于治疗肺高压的组合物和方法。具体来说，本公开的主题内容的某些实施方式涉及多肽和使用所述多肽治疗肺高压、包括肺动脉高压和相关的血管壁增厚的方法。

背景技术

Na/K-ATP酶在大多数真核细胞中普遍表达，并通过将Na⁺泵出细胞并将K⁺泵入细胞来帮助维持跨膜离子梯度。Na/K-ATP酶通过至少两个结合基序直接与Src相互作用：一个在α1亚基的CD2与Src SH2之间，另一个涉及第三胞质结构域(CD3)和Src激酶结构域。这种Na/K-ATP酶与Src的复合体的形成充当哇巴因的受体，以唤起蛋白激酶级联。具体来说，哇巴因与Na/K-ATP酶的结合将破坏后期相互作用，然后引起不同途径包括ERK级联、PLC/PKC途径的组装和激活和ROS的生产。此外，这种相互作用将Src保持在无活性状态下。因此，Na/K-ATP酶起到内源性Src负调控物的作用。也参见国际专利申请号WO 2008/054792和WO 2010/071767，两者都通过引用并入本文。

Src家族的激酶是52-62-kDa的膜相关非受体酪氨酸激酶，并且它们参与几个与酪氨酸磷酸化相关的信号传导途径以响应各种不同的细胞外配体。例如，Src含有至少三个蛋白质相互作用结构域。SH3结构域结合到聚脯氨酸基序，并且SH2结构域与磷酸化的酪氨酸残基相互作用。激酶结构域与所述核苷酸反应并将底物磷酸化。蛋白质配体与所述SH3或SH2结构域的结合可以激活Src。据报道，与Src的激酶结构域结合的蛋白质也能够调控Src活性。

还进一步认识到，所述Na+/K+-ATP酶与Src和Src家族的激酶相互作用，以形成功能性受体。哇巴因与该受体的结合激活Src，其进而将各种不同的效应物磷酸化，引起不同途径包括Ras/Raf/ERK1/2和磷脂酶C/蛋白激酶C级联的组装和激活，以及细胞内Ca²⁺和细胞ROS生产的增加。这些信号传导途径的激活最终导致心和肾功能的改变，刺激细胞增殖和组织纤维化，保护组织免于缺血/再灌注损伤，抑制癌细胞生长等。尽管许多已知的Src和Src家族激酶抑制剂被开发为与ATP竞争与这些激酶竞争的ATP类似物，但这些Src抑制剂缺乏途径特异性。就此而言，以前已经观察到通过被称为“pNaKtide”(SEQ IDNO：5)的多肽阻断NKA/Src活化，有效地废止了ROS扩增回路的形成，导致病理性ROS信号传导的抑制。pNaKtide也在肥胖症中降低ROS胁迫和信号传导，并且在尿毒症心肌病的动物模型中有效地阻断并逆转左心室肥大和纤维化。