[发明专利]抗PD-L1抗体及其制备和使用方法

说明书

本申请提供了抗PD‑L1单克隆抗体、其抗原结合部分、其治疗组合物和/或编码其的核酸，以及它们在治疗癌症和其他T细胞功能障碍中上调T细胞功能以增强细胞介导的免疫应答的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年6月25日提交的美国临时专利申请No.62524553的权益，该申请全部内容通过引用明确地并入本文。

技术领域

本公开一般涉及抗体技术领域，更具体地涉及抗PD-L1抗体的制备和使用。

背景技术

癌症是全世界的主要健康问题。仅在美国，据估计，2016年就诊断出了1,685,210例新癌症病例，并有595,690例死亡(http:/www.cancer.gov)。因此，任何可降低癌症严重性或死亡率的药剂都是理想的。

在免疫系统中，通过由抗原呈递细胞(APC)呈递的外源抗原肽通过T细胞受体(TCR)递送的初级信号，可以活化静息T细胞以应答抗原。除了该初级信号之外，还存在进一步影响T细胞应答的次级正、负共刺激信号。完全T细胞活化需要次级正信号(Lafferty等人，Ausl.J.Exp.Biol.Med.Sci.5327-42(1975))。负的次级信号可导致T细胞抑制和耐受。

程序性死亡1(PD-1)是CD28受体家族的成员并且在T细胞和其他细胞类型上表达。PD-1是用于将负的次级信号传输到T细胞中的路径之一。PD-L1是PD-1的细胞表面配体糖蛋白，其显示在结合PD-1时下调T细胞活化(Freeman等人，J.Exp.Med.1921027-34(2000))。

癌性肿瘤可以采用多种机制来避免宿主免疫系统的检测和/或破坏。多种肿瘤使用的一种方法是通过在肿瘤细胞表面表达PD-L1来抑制免疫T细胞应答。当PD-L1在T细胞表面与其受体PD-1结合时，负的共刺激信号被送入T细胞，导致T细胞的抑制。以这种方式，肿瘤细胞能够避免T细胞介导的宿主免疫系统应答。

PD-L1，也称为B7-H1或CD274，是40kDa的1型跨膜蛋白，其已经显示在几种人类癌症中表达并且与增加的肿瘤侵袭性和增加的死亡风险相关(Thomson等人，PNAS101:17174-9(2004))。认为PD-L1在癌症中的表达可通过抑制T细胞来抑制对肿瘤的免疫应答(Dong等人，Nat.Med.8793-800(2002))。

虽然能够结合PD-L1并阻断负的共刺激信号抑制T细胞应答的药剂已经显示增加宿主对癌性肿瘤的免疫应答，但对癌症患者的有益反应却不同(参见Reiss等人，免疫疗法(Immunotherapy)6:459-75(2014))。对于开发用于癌症治疗的最有效的和肿瘤细胞特异性的抗PD-L1抗体，最佳PD-L1结合位点和相关亲和力仍然不清楚。

发明内容

本发明尤其提供了抗PD-L1单克隆抗体、其抗原结合部分、其治疗组合物和/或编码其的核酸，以及它们在癌症和其他T细胞功能障碍病症的治疗中上调T细胞的功能以增强细胞介导的免疫应答的用途。

一方面，本申请提供对人PD-L1具有结合特异性的分离的单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段。

在一个实施方案中，分离的mAb或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ IDNO:56、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:68或SEQ ID 72或SEQ ID NO：80具有百分比同源性的氨基酸序列。同源性百分比可以处于或高于70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或70-100％之间的任何范围的水平。