[发明专利]左旋多巴输注溶液

说明书

本发明提供一种用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病的水性药物溶液，该溶液包含至少5mg/ml溶解左旋多巴且pH在3.0至8.5的范围内。该溶液通过混合以下各项来提供：a)包含左旋多巴的水性储备溶液，该储备溶液在25℃的pH小于2.8，和b)水性缓冲溶液，其用于提高该储备溶液的pH，该缓冲溶液在25℃的pH为至少4.0。该水性药物溶液在将该水性储备溶液和该水性缓冲溶液混合后不久向患有中枢神经系统(CNS)疾病的受试者给药。此外，本发明提供一种向患有中枢神经系统(CNS)疾病的受试者给药水性药物溶液的试剂盒。

技术领域

本发明涉及一种药物产品，其用于治疗中枢神经系统疾病，该药物产品由合适于连续肠胃外或肠内给药的左旋多巴溶液和合适于给药该溶液的给药系统组成。

背景技术

多巴胺[3,4-二羟基苯基乙胺]为儿茶酚胺和苯乙胺家族的有机物，其在大脑中和体内起到数个重要的作用。在大脑中，多巴胺起到神经元(神经细胞)所释放的神经递质的作用。大脑包括多种不同的多巴胺路径，且多巴胺对中枢神经系统的多种功能诸如运动、注意力、情绪和动机至关重要。多种神经系统疾病(例如帕金森氏病)与多巴胺系统功能障碍相关联，一些所用的关键药物调节大脑中多巴胺水平。

帕金森氏病(Parkinson's disease；PD)非常常见，且在西方世界10,000个人中约有15个人患有该病。首次发病的年龄通常在55与60岁之间。该疾病的特征在于由黑质纹状体神经元的大量损失且随后缺乏多巴胺引起的僵直、震颤和运动迟缓(动作贫乏)。之后，在疾病的病程期间，可能会出现认知和行为问题。失去约80％的多巴胺神经元时出现帕金森氏病的症状。

诺贝尔奖获得者Arvid Carlsson在20世纪50年代后期发现天然氨基酸左旋多巴(L-dopa)在到达大脑时会转化成多巴胺。从那以后，左旋多巴更是治疗PD的“黄金标准”。左旋多巴治疗患有PD的患者改善患者在社会中行使职责的能力及其生活质量且降低个人和社会成本两者。左旋多巴为神经递质多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。尽管在疾病的早期阶段多巴胺神经元大量失去，但是仍然保持足够的储存容量，使得多巴胺在口服摄取左旋多巴片剂时能够均匀释放到突触间隙中。

不幸的是，在以左旋多巴口服治疗数年之后，出现了药物动力学和药效学问题(开关症状(on-off symptom))。口服治疗约五年后出现以运动波动的形式的开关症状，从失能运动障碍(不自主运动)至运动不能(完全缺乏活动能力)。在疾病的病程期间，开关症状恶化。研究者相信，开关症状很可能是由左旋多巴的给药方式引起的。更具体地，据信，左旋多巴通过口服治疗的间歇性给药连同多巴胺能神经元的变性为开关症状发展的主要原因。间歇性口服治疗最终导致左旋多巴的治疗窗口(therapeutic window)更窄，使得口服给药甚至更成问题。共同观点认为，更加连续给药左旋多巴将会对PD患者有益。

Shoulson等人已在1979年显示连续给药左旋多巴对开关症状有有益的作用。肠胃外给药为获得连续给药的优选方式。问题在于，不可能生产出左旋多巴浓度足够高的生理上可接受的输注溶液，左旋多巴浓度足够高继而提供足够小的体积，使其合适于连续肠胃外给药。在Shoulson等人进行的实验中，每天给予患者数升。在任何延长的时间段内，心脏都无法处理如此大的输注体积。

在30年的时期内已经进行了许多尝试以提高生理上可接受的输注溶液中的左旋多巴浓度，但没有取得决定性的成功。研究者一直面临着一个主要问题，即在连续肠胃外给药时，在可接受或至少所需的pH下左旋多巴在大于0.5-1.0mg/ml范围的浓度下沉淀。在0.5至1.0mg/ml的范围内的左旋多巴浓度将导致对于PD晚期的患者而言为每天1-2升的体积，其通常需要每天约1000mg口服左旋多巴。此类体积不可长期连续肠胃外给药。

API(活性药物成分)沉淀的输注溶液在药物产品中是不可接受的。肠胃外给药的输注溶液必须完全清洁且不含粒子。