[发明专利]用于评估药物效力的系统和方法

说明书

本发明提供一种计算机实现的方法，包括向经训练的机器学习分类器输入包括来自肿瘤样本的特征的非训练受试者基因组信息，其中所述经训练的机器学习分类器依据从训练受试者获得的肿瘤样本的特征和这些训练受试者对检查点抑制疗法的反应性进行训练，且该机器学习分类器经训练以预测对该治疗的反应性；和采用所述经训练的机器学习分类器，生成预测受试者对检查点抑制作用的反应性的检查点抑制作用反应性分类，并使用图形化用户界面，报告该检查点抑制作用反应性分类。本发明还提供用于实施所述方法的计算机系统和通过所述方法训练的机器学习分类器。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年12月1日提交的美国临时专利申请号62/593,802的优先权，所述文献的完整内容因而通过引用的方式并入本文。

发明背景

检测身体内异常细胞或癌细胞是免疫系统的一项重要任务。涉及的一个机制是免疫检查点。例如，T细胞上的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)检查点负向调节免疫功能并且防止过度反应(即，促进免疫系统自我识别)。但是，这种机制可以被肿瘤细胞利用，以逃避免疫攻击。免疫疗法如PD-1抑制(例如，抗PD1抗体)和CTLA-4抑制(例如，CTLA-4抗体)可以阻断检查点活性，因此促进T细胞辨识疾病或肿瘤细胞本身。

但是，尽管免疫检查点疗法可能有效，但不能在全部癌症患者中保证反应性。与传统癌疗法相比，免疫检查点疗法已经显示改善患有各种癌症的患者的长期存活。但是，仅癌症患者的子集对目前获准的检查点抑制剂药物(包括抗CTLA-4抗体(例如，伊匹木单抗))和靶向PD-1检查点途径的治疗(如抗PD-1抗体(例如，纳武单抗(nivolumab))或抗程序性死亡-配体1(抗PD-L1)抗体(例如，阿特朱单抗(atezolizumab)))有反应。因此，能够选择将对具体检查点疗法有反应的患者、以及能预测哪种检查点靶在给定患者中允许最佳结果，将是有利的。

许多不同的基因组特征和细胞特征可能有助于免疫治疗对给定个体的有效性。例如，较高的肿瘤突变负荷(TMB)，可以通过增加肿瘤细胞上呈递的抗原，导致阻断PD-1时T细胞识别作用增加，正面影响反应率。表达CD4/CD8/CD19的白细胞肿瘤浸润与更好的临床结果相关，因为这类细胞有助于肿瘤细胞的免疫攻击及后续的抗原释放。髓样衍生的抑制细胞和调节性T细胞(Tregs)阻隔T细胞可用性并且与各种患者中存活更差相关。由于这些是可以从下一代测序(NGS)数据可检测和可导出的彼此互作的特征，因此，重要的是，建立可以探查这些特征与免疫疗法反应性的关系并可以产生治疗(如检查点抑制作用或其他癌症治疗)反应性预测结果的机器学习应用，其中，基于他人的反应性并考虑他们的个体多因素关联性(multifactorial context)，整合在给定个体中协同发挥作用的多个特征的关联性(context)。

另外，鉴于可能存在大数目的相互作用性基因组特征、细胞特征和其他特征，这些特征可能通过相互作用来确定给定个体是否将对检查点抑制作用产生正反应，故需要改进的方法来报告反应性预测结果。例如，在反应性的预测中，许多不同特征可组合地发生相互作用。当应用机器学习方法来评估患者是否可能会对给定的检查点抑制作用产生或多或少的反应性时，一些特征可被确定为比其他特征具有更大或更小的重要性；不同的特征在预示各自可能对反应性造成的影响方面可具有不同的程度和水平；并且不同的因素在不同的个体中可给出患者针对不同的检查点抑制治疗将具有较大或较小的反应性的信号。因此，对给定患者的反应性，需要关联性报告(contextual report)，包括辨识这样的特征，所述特征在预测反应性方面具有意义并在其预测效果上具有方向性。但是，鉴于用来展示预测报告的所有这些潜在方面的空间有限，现行的报告方法具有不足之处。因此，需要一种新方法来报告与反应性预测相关的多个元素。

本公开涉及克服本领域的这些缺陷和其他缺陷。

发明概述