[发明专利]检测胎儿染色体异常的方法

权利要求书

1.一种检测胎儿染色体异常的方法，其包括以下步骤：

(a) 从获自怀孕女性受试者的生物样品中分离核酸；

(b1) 选择120 bp-135 bp之间的核酸片段大小值用于最佳胎儿分数；

(b2) 分离大小在步骤(b1)中选择的片段大小值的20 bp以内的核酸片段；

(c) 确定与目标染色体的目标区域对齐的所述片段的第一数量和确定与参考染色体内的一个或多个目标区域对齐的所述片段的第二数量；

(d) 计算所述第一和第二数量之间的比率或差异；

(e) 基于所述比率或差异确定所述目标染色体的胎儿异常的存在。

2.如权利要求1定义的方法，其中所述胎儿染色体异常为选自以下的遗传变异：非整倍性、重复、易位、突变(例如点突变)、取代、缺失、单核苷酸多态性(SNP)、染色体异常、拷贝数变异(CNV)、表观遗传变化和DNA倒置。

3.如权利要求1定义的方法，其中所述目标染色体为13号染色体、18号染色体、21号染色体、X染色体或Y染色体。

4.如权利要求1-3的任何一项定义的方法，其中所述胎儿染色体异常为胎儿染色体非整倍性。

5.如权利要求4定义的方法，其中所述胎儿染色体非整倍性为三体性13、三体性18或三体性21。

6.如权利要求5定义的方法，其中所述胎儿染色体非整倍性为三体性21 (唐氏综合征)。

7.如权利要求1-6的任何一项定义的方法，其中所述胎儿染色体异常为例如高达1 Mb、高达5 Mb、高达10 Mb或高达20 Mb或大于20 Mb的染色体插入或缺失。

8.如权利要求1-7的任何一项定义的方法，其中所述目标染色体为染色体内的区域和所述参考染色体为与所述目标染色体相同的染色体内的区域。

9.如权利要求1-8的任何一项定义的方法，其另外包括针对怀疑含有所述胎儿染色体异常的基因组区域富集样品。

10.如权利要求1-9的任何一项定义的方法，其另外包括以下步骤：

(i) 通过计算每个片段大小(s)为胎儿来源的概率(w)，将与目标染色体的目标区域对齐的每个片段进行大小加权；

(ii) 通过计算每个片段大小(s)为胎儿来源的概率(w)，将与一个或多个参考染色体内的一个或多个目标区域对齐的每个片段进行大小加权；

(iii) 通过将步骤(i)中获取的值求和，计算总目标加权计数(Nc_目标)；

(iv) 通过将步骤(ii)中获得的值求和，计算总参考加权计数(Nc)；

(v) 计算在步骤(iii)和(iv)中获得的Nc_目标和Nc值之间的比率或差异；和

(vi) 基于所述比率或差异确定所述目标染色体的胎儿异常的存在。

11.一种预测怀孕女性受试者体内的胎儿性别的方法，所述方法包括以下步骤：

(a) 从获自怀孕女性受试者的生物样品中分离核酸；

(b1) 选择120 bp-135 bp之间的核酸片段大小值用于最佳胎儿分数；

(b2) 分离大小在步骤(b1)中选择的片段大小值的20 bp以内的核酸片段；

(c) 确定与性染色体对齐的所述片段的第一数量和确定与一个或多个参考染色体对齐的所述片段的第二数量；

(d) 计算所述第一和第二数量之间的比率或差异；

(e) 基于与所述参考染色体相比较是过多还是等同的片段与X染色体对齐或者是否存在Y染色体来确定所述胎儿的性别。