[发明专利]喹唑啉衍生物作为突变KRAS、HRAS或NRAS的调节剂

权利要求书

1.化合物，具有以下结构(I)：

或其药物可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药，其中：

G¹和G²各自独立地为N或CH；

L¹为键或-NR⁶-；

L²为键或亚烃基；

R¹为芳基或杂芳基；

R^2a、R^2b和R^2c各自独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷基胺基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基；环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧烷基、胺基羰基烃基、胺基羰基、杂芳基或芳基；

R^3a和R^3b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH₂、-CO₂H、卤素、氰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆羟基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C₁-C₆氰基烃基、C₁-C₆羧基烷基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R^3a和R^3b连接以形成氧代、碳环或杂环；或者R^3a为H、-OH、-NH₂、-CO₂H、卤素、氰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆羟基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C₁-C₆氰基烃基、C₁-C₆羧基烷基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R^3b与R^4b连接以形成碳环或杂环；

R^4a和R^4b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH₂、-CO₂H、卤素、氰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆羟基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C₁-C₆氰基烃基、C₁-C₆羧基烷基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R^4a和R^4b连接以形成氧代、碳环或杂环；或者R^4a为H、-OH、-NH₂、-CO₂H、卤素、氰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆羟基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C₁-C₆氰基烃基、C₁-C₆羧基烷基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R^4b与R^3b连接以形成碳环或杂环；

R⁵为-NR⁶S(O₂)R⁷、-S(O₂)R⁷或被C₁-C₆烷基、环烃基或杂环基取代的杂环基；

R⁶每次出现时独立地为H或C₁-C₆烷基；

R⁷为氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基胺基、胺基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基或杂环基烃基；

m¹和m²各自独立地为1、2或3；以及

E是能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分，

其中烷基、炔基、烯基、亚烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烃基、烷基胺基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烃基、卤代烷氧基、杂环基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基、胺基羰基烃基以及碳环和杂环的每一次出现任选地被一个或多个取代基取代，除非另有指明；以及

条件是当R⁵是被C₁-C₆烷基、环烃基或杂环基取代的杂环基时，R^3a、R^3b、R^4a或R^4b的至少一次出现不为H，并且条件是所述化合物不是1-((3R,5S)-4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮、或1-((2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮。