[发明专利]用于微血管造影的造影剂

说明书

本发明涉及一种用于离体微血管造影的造影剂，所述造影剂用于对小鼠或大鼠或其他实验动物的血管系统以及对单个的动物器官和人的器官的血管系统进行数字成像，所述造影剂包含碘化的酯化油、聚氨酯和固化剂。本发明还涉及一种用于产生造影剂的方法；以及一种套件，其具有不同的容器，所述容器具有根据本发明的造影剂的待混合的组分；以及设计根据本发明的造影剂借助Micro‑CT装置用于成像的一种优选的用途。

技术领域

本发明涉及用于死后微血管造影的造影剂，即，借助基于X射线的成像方法，尤其是纳米或Micro-CT装置，用于对血管系统，特别是对小型动物(例如小鼠、大鼠或其他实验动物)的血管系统以及单个动物器官和人类器官的血管系统进行数字成像。

背景技术

微血管造影的目的是以三维方式使最小的血管，即单个器官或全身的毛细血管可视化并且精确地再现以进行分析。然而，特别是对于药理研究，以及在法医学中，对完整无缺的血管进行分析是必要的。迄今为止，基本上有两种技术用于绘制微血管：一是所谓的铸型法，二是放射性造影剂绘制，特别是方法。

在过去的数年中，3D绘制方法如微型计算机断层扫描(Micro-CT)引起了越来越多的注意。血管系统的绘制需要用不透射线(radiopaque)的造影剂进行灌注以借助于通过Micro-CT进行可视化。在血管研究中，迄今为止，Micro-CT已经与不同的造影剂结合使用，以绘制不同器官(例如脑、心、肝、肾、肺以及后肢)还有肿瘤的血管系统。但是，这些研究始终在分辨率方面受到限制，或者由于填充不完全和灌注错误(还由于所用的造影剂的黏度相对较高)而受限(例如Perrien，D.S.，2016)。

在血管腐蚀铸型法(英语是，vascular corrosion casting method)中，将铸型材料，例如基于聚氨酯的待聚合的药剂注射到血管中(例如Meyer等，2007&2008；Krucker等，2006)。随后，在其聚合之后，将周围的组织化学浸渍并吸收。随后通过扫描电子显微术(REM)或放射性地以三维方式评价由此产生血管的铸型。也存在创建三维血管模型的可行性。该方法的严重的主要缺点是组织的浸软，因为它排除了(随后)组织学检查并且与之相应地甚至也无法在组织内进行任何定位。当使用扫描电子显微术时，该方法的另一缺点是血管的可绘制性有限，因为虽然获得血管在血管铸型的外表面上的图像但无法获得血管在铸型的内部中的图像。

方法尤其适用于绘制直径直至100μm的血管。由于该血管直径几乎无法推断出毛细血管区域，所以用户以不同的方式改变所述应用。这意味着用户根据需要通过稀释或其他改性来改变造影剂物质的组成，使得造影剂能够进入较小的血管。通常，因此能够达到并绘制直至10μm的毛细血管区域。然而，造影剂组成的稀释或改性的方式并非根据任何已知的标准实现，而是单独实现。所述应用通常手动地执行。尽管如此根据已公开的研究，由于黏度相对较高灌注仍可能是不足(Perrien，D.S.2016)。

氧气和代谢物的交换主要在毛细血管床的水平上，即在血管直径约4μm至10μm时发生。临床前期研究通常限于绘制中等直径(约15μm)的微血管。同时，所述研究使用Micro-CT扫描仪或Micro-CT设备，它们能够绘制直径直至3μm至4μm的毛细血管，前提是这些毛细血管也能够通过合适的所添加的造影剂到达和填充。

相应地，存在对如下造影剂的大的需求，所述造影剂能够足够远地渗透到最小的血管中并且能够通过Micro-CT实现微血管系统的尽可能无伪影的可视化或形态测量学的3D图像分析(另见Zagorchev等，2010)。

发明内容

相应地，本发明实现如下目的：提供一种改进的造影剂，该造影剂可以进入到直径直至3μm至4μm的毛细血管中从而实现通过Micro-CT方法绘制血管。同样存在对改进的离体血管造影法的大的需求，其允许可再现地绘制血管系统。随着根据本发明的造影溶液的发展，现在存在如下改进的造影剂以及改进的血管造影法可供使用，所述造影剂克服了现有技术的缺点。