[发明专利]免疫调节融合蛋白及其用途

权利要求书

1.融合蛋白，包含(a)包括特异性结合靶的结合结构域的细胞外组分，(b)包括细胞内信号传导结构域的细胞内组分，以及(c)连接细胞外和细胞内组分的疏水组分，

其中通过融合蛋白与靶(融合蛋白::靶复合物)的特异性结合形成的复合物的细胞外部分具有以下的大小或跨越以下的距离：(i)多达免疫突触的两个细胞膜之间的距离，(ii)多达与复合物的细胞外部分跨越的距离大约或基本相同的距离，所述复合物在T细胞受体(TCR)和通过TCR特异性结合的MHC-肽复合物之间，(iii)多达与复合物的细胞外部分跨越的距离大约或基本相同的距离，所述复合物在包含结合结构域的天然分子与其同源结合配偶体之间，(iii)小于或多达大约40nm、25nm、20nm、15nm或14nm；或(iv)其任何组合；

其中细胞外组分是或包含CD95(Fas)胞外域或其功能片段，并且细胞内组分是或包含CD137(4-1BB)细胞内信号传导结构域或其功能部分。

2.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中融合蛋白::靶复合物定位于超分子激活簇(SMAC)。

3.根据权利要求1或2所述的融合蛋白，其中融合蛋白::靶复合物定位于中央区超分子激活簇(cSMAC)。

4.根据权利要求2或3所述的融合蛋白，其中SMAC具有与抗原::人白细胞抗原(HLA)复合物相关的T细胞受体(TCR)的宽度。

5.融合蛋白，包含(a)包括特异性结合靶的结合结构域的细胞外组分，(b)包括细胞内信号传导结构域的细胞内组分，以及(c)连接细胞外和细胞内组分的疏水组分，

其中结合结构域与抑制性分子结合结构域有或具有至少95％的同一性，并且细胞内信号传导结构域与共刺激或刺激分子结合结构域有或包含至少95％的同一性，并且

其中抑制性分子是或包含CD95(Fas)胞外域或其功能片段，并且共刺激或刺激分子是或包含来自CD137(4-1BB)的细胞内信号传导结构域或其功能部分。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白在包含对抗原特异的TCR或嵌合抗原受体的T细胞中的表达,响应于抗原的结合和/或在给予于受试者后,导致T细胞的存活率、扩增、细胞毒性、细胞因子分泌和/或对多轮刺激的应答增加至少约1.5倍、2倍或3倍，和/或与给予了与T细胞基本上相同但不含有融合蛋白的细胞的受试者相比，导致受试者的存活时间、无病存活时间或一种或多种疾病症状的改善时间增加约1.5倍、2倍或3倍。

7.根据权利要求1-6中任意一项所述的融合蛋白，其中融合蛋白当在T细胞中表达时，能够与T细胞表达的TCR或CAR共定位。

8.根据权利要求1-7中任意一项所述的融合蛋白，其中细胞外组分还包含额外的细胞外部分，其中额外的细胞外部分可选地来自某种分子的细胞外部分或与某种分子的细胞外部分具有同一性,所述某种分子不同于结合结构域源分子或不含有结合结构域。

9.根据权利要求1-8中任意一项所述的融合蛋白，其中细胞外组分还包含额外的细胞外部分，所述额外的细胞外部分来自疏水组分或含有疏水组分或其部分。

10.根据权利要求8或9所述的融合蛋白，其中额外的细胞外部分包含多聚化结构域和/或间隔子。

11.根据权利要求1-10中任意一项所述的融合蛋白，其中细胞外组分或额外的细胞外部分包含多聚化结构域。

12.根据权利要求11所述的融合蛋白，其中所述多聚化结构域包含半胱氨酸残基。

13.根据权利要求11或12所述的融合蛋白，其中所述多聚化结构域包含细胞外组分，所述细胞外组分修饰为在距所述疏水组分约2至约15个氨基酸内包含半胱氨酸残基。