[发明专利]作为LRRK2抑制剂的咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物有效
| 申请号： | 201880029989.5 | 申请日： | 2018-03-06 |
| 公开（公告）号： | CN111051304B | 公开（公告）日： | 2022-12-27 |
| 发明（设计）人： | M·A·布罗德尼;T·A·查皮;J·M·陈;J·W·科;K·J·科夫曼;P·加拉特西斯;M·R·加恩西;C·J·赫拉尔;J·L·亨德森;B·L·科莫斯;R·G·库鲁姆贝尔;L·A·马丁内斯-阿尔西纳;M·Y·彼得森;M·R·里斯;C·R·罗斯;A·F·斯特潘;P·R·费尔赫斯特;T·T·韦杰;J·S·沃马斯;Y·张 | 申请（专利权）人： | 辉瑞大药厂 |
| 主分类号： | C07D471/04 | 分类号： | C07D471/04;C07D519/00;A61K31/437;A61P25/16;A61P25/28;A61P25/18 |
| 代理公司： | 中国贸促会专利商标事务所有限公司 11038 | 代理人： | 袁志明 |
| 地址： | 美国*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 作为 lrrk2 抑制剂 咪唑 喹啉 衍生物 | ||
1.式I的化合物
其中
R1选自甲基，乙基，环丁基，环戊基，
R2选自2,2-二氟丙基，
以及
R3选自氟、氯、氰基、二氟甲基和三氟甲基；
或其药学上可接受的盐，该化合物或药学上可接受的盐中的一个或多个原子被同位素标记物替换。
2.式I的化合物，
其中
R1选自乙基、环丁基和环戊基；
R2选自2,2-二氟丙基；
以及
R3选自氟、氯、氰基、二氟甲基和三氟甲基；
或其药学上可接受的盐，该化合物或药学上可接受的盐中的一个或多个原子被同位素标记物替换。
3.化合物，其选自：
[(2S,4R)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈；
[(2R,4S)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈；
1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，实施例3；
1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，实施例4；
8-氯-1-[(4S)-3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例7；
8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例8；
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
[顺式-4-(8-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈，实施例10；
[顺式-4-(8-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈，实施例11；
8-(二氟甲基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，实施例14；
{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，实施例15；
1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例16；
1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例17；
1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例18；
1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例19；
1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例20；
1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例21；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例22；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例23；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例24；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例25；
8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例26；
8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例27；
8-氟-2-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-环戊基-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
[顺式-4-(8-氯-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈，实施例31；
1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，实施例32；
2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
2-[(3-甲基-1,2-唑-5-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
2-[(5-甲基-1,3-唑-2-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
8-氯-2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例46；
8-氯-2-[(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例47；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例48；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例49；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例50；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例51；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例52；
1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例53；
8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例54；
8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例55；
2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1-[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-[顺式-2-(二氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例59；
8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例60；
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
8-氯-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2,3-噻二唑-4-基甲基)-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氟-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-(1,3-苯并唑-2-基甲基)-1-[顺式-3-氟环戊基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-[顺式-3-氟环戊基]-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
2-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-(2,2-二氟丙基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氟-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例75；
2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-[顺式-3-氟环戊基]-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
3-{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}-2-甲基丙腈，实施例78；
8-氟-1-[顺式-3-氟环戊基]-2-(1,2,3-噻二唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例79；
3-{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}丙腈；
1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例85；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例86；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例87；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例88；
8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例89；
8-(二氟甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；
8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例92；
8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，实施例93；
8-氯-2-[(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；以及
[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}甲基)吡嗪-2-基]甲醇
或其药学上可接受的盐，该化合物或药学上可接受的盐中的一个或多个原子被同位素标记物替换。
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