[发明专利]作为AT2

说明书

涉及式(Ⅱ)所示化合物或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗与血管紧张素II受体2(AT₂R)相关疾病药物中的应用。

相关申请的引用

本申请要求于2017年06月09日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201710434262.2号中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。

技术领域

本发明涉及式(Ⅱ)所示化合物或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗与血管紧张素II受体2(AT₂R)相关疾病药物中的应用。

背景技术

血管紧张素II(AngII)是由血管紧张素I在血管紧张素转化酶的作用下，水解产生的八肽物质,具有调节血压、体液平衡和痛觉感知等作用。血管紧张素受体是以血管紧张素作为配体的G蛋白偶联受体，是肾素-血管紧张素系统的重要组成部分。AngII可激活血管紧张素II受体1(AT₁R)和血管紧张素II受体2(AT₂R)。其中AT₂R在神经系统中与疼痛机制相关,主要表达在背根神经节和三叉神经节。与正常神经相比，受损神经和疼痛神经瘤具有更高的AT₂R表达。AT₂R激活后通过G蛋白偶联受体活化的第二信使通路，可致敏神经元中的离子通道。敏化作用导致离子通道活化从而使神经元兴奋。AT₂R拮抗剂已经通过动物实验(Pain.Medicine.2013,14,1557-1568；Pain.Medicine.2013,14,692–705))临床实验(Lancet.2014,383,1637-1647)证明可用于缓解疼痛。相关的综述性报道可见ExpertOpin.Investig. Drugs.2014,23,1-12；Expert.Opin.Ther.Targets.2015,19,25-35.等。

WO 2011088504公开了化合物EMA-401。

发明内容

本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐，

其中，

L选自：-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(＝O)-、-C(＝O)O-；

L₁选自：单键、-CH₂-、-CH₂CH₂-；

R₁选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-7环烷基、3～7元杂环烷基、6～10元芳基、5～6元杂芳基；

R₂选自H、卤素、OH、NH₂、CN，选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-6烷基、C_1-6杂烷基；

R₃选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、5～6元杂芳基、5～6元杂环烷基；

R₄选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-3烷基；

R选自H、卤素、OH、NH₂、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C_1-3烷基、C_1-3杂烷基；

R’选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH₂；

带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；