[发明专利]制备碘美醇的方法

说明书

本发明涉及制备碘美醇的5步法，该方法从3‑氨基‑5‑(氨基羰基)苯甲酸铵开始，使用二氯化碘钠(NaICl₂)首先将3‑氨基‑5‑(氨基羰基)苯甲酸铵转化为3‑氨基‑5‑(氨基羰基)‑2,4,6‑三碘苯甲酸。本发明还涉及纯化碘美醇的方法。

技术领域

本发明大体涉及制备碘美醇的方法及其每个步骤。

背景技术

碘美醇，即N,N'-双[3-氨基甲酰基-5-(2,3-二羟丙基-氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-丙二酰胺，具有下文所示的结构，已于1995年由MilosSovak博士提出作为一种有用的非离子型X射线造影剂(专利文献1)。

[化学式1]

为了使碘美醇适合作为X射线造影剂用于商业用途，有必要以高产率制造碘美醇，然后有效地纯化产物。此外，X射线造影剂通常以高剂量给予人体，因此特别需要作为X射线造影剂的碘美醇具有高纯度。然而，由于碘美醇在桥和手性轴上具有手性中心和伪不对称碳原子，因此难以有效地纯化如此大量的碘美醇。

举例来说，专利文献2公开了碘美醇的一些合成方法。在专利文献2(实施例9)中，通过使5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺](下文中称为“C-VI”)与3-氯-丙烷-1,2-二醇在水中反应来制备碘美醇，但是产率低且产物纯度低。此外，通过以下步骤纯化粗制的碘美醇：去离子化，离子交换树脂吸附，通过使用LC反相色谱法的纯化而完成的木炭化(专利文献2中的实施例10)。当从85％的去离子化的粗制碘美醇起始时，所达到的平均HPLC纯度为约95％。

[化学式2]

另外，专利文献1还公开了一种制备碘美醇的方法，如下所示。在该方法中，预先用异亚丙基保护C-VI，然后使被保护的C-VI(C-VI二丙酮化物)与3-氯-丙烷-1,2-二醇在甲醇中反应。本发明人实际上审查了该方法，但是产率和纯度都很低。

[化学式3]

如上所述，出于商业目的，制造高纯度的碘美醇是重要的，因此必须以某种方式纯化碘美醇的粗产物。然而，对于制造过程，使用HPLC纯化碘美醇存在一些实际限制。显然，HPLC方法代表了一种达到纯度要求的强大而有效的方法。另一方面，HPLC方法具有许多缺点，例如产率低，含有机溶剂的水废料的量极高(每千克纯化物质1,000千克)，以及投资成本极高。所有这些缺点的组合构成了相当高的生产成本。

引用文献列表

专利文献

[专利文献1]US 5,698,739B

[专利文献2]WO 2009/091758

发明内容

技术问题

本发明的主要目的是以高产率和高纯度提供碘美醇的有效制备和/或纯化。

解决问题的方法

本发明人对实现上述目的进行了深入研究，然后发现了以高产率和高纯度从C-II制备碘美醇的方法的特定条件以及纯化的特定条件。基于新发现，完成了本发明。

本发明提供制备碘美醇的方法及其每个步骤，如以下条款1至条款10中所示。

条款1.一种制备碘美醇的方法，如以下流程所示：

[化学式4]