[发明专利]作为氧载体的葫芦脲衍生物

说明书

本发明涉及下式(I)的化合物：用作生理气体载体，所述气体是O₂、N₂、NO、NO₂、H₂、He和/或CO₂，特别是O₂。本发明还涉及通式(I)的化合物用于结合、携带和/或释放气体的非治疗用途，所述气体是O₂、N₂、NO、NO₂、H₂、He和/或CO₂，特别是O₂。

技术领域

本发明涉及葫芦脲衍生物及其作为生理气体载体的治疗和非治疗应用。

背景技术

葫芦脲是由通过亚甲基桥(-CH₂-)连接的六个甘脲单体(C₄H₂N₄O₂)构成的环状低聚物，其在1905年由Behrand及其同事首先合成[Behrand等,Justus LiebigsAnn.Chem.Soc.,1905,339,1]。

葫芦脲的名称来源于该分子与葫芦科南瓜的相似之处，如描述其结构的Mock及其同事所注意到的[Mock等人，J.Am.Chem.Soc.,1981,103,7367-7368]。

所述结构对应于下式(CB)：

通过延伸，葫芦[n]脲，缩写为CB[n]，是指由通过亚甲基桥结合在一起的n个甘脲单元构成的大环分子。

它们独特的内部和刚性腔使得葫芦[n]脲能够以显著的结合选择性容纳各种化合物，例如肽、糖、染料、烃、药物或甚至蛋白质，因此为在广泛领域中的许多应用铺平了道路，特别是催化、生物、医学、材料或环境科学。

这导致对该族化合物和新同系物和衍生物的合成的兴趣不断增加[Nau等，Chem.Soc.Rev.,2015,44,394-418]。

因此，Day等人已经获得了用于生产由甘脲单体形成的葫芦[n]脲的方法的专利(US6,793,839)，所述甘脲单体在稠合咪唑烷环共有的碳原子上任选被取代，并且相同发明人随后公开了在葫芦[n]脲中结合气体或挥发性化合物的方法(US6,869,466)。

固定、携带和释放生理气体的能力是非常令人感兴趣的。特别地，关于氧载体，可以设想无数的工业和治疗应用。

例如，生物技术公司Hemarina SA致力于开发海洋细胞外血红蛋白基氧载体作为血液代用品的用途，以及在器官保存、创伤敷料和细胞培养领域中的用途[WO2010/128159]。

由于血液供应不足，近年来血液代用品领域尤其引起了许多关注。

实际上，尽管全世界每年采集约1.8亿单位的捐献血液，但是许多需要输血的患者不能及时获得安全的血液和血液制品。输血通常用于心血管手术、移植手术、大面积创伤的支持护理，以及实体和血液恶性肿瘤的治疗。此外，尽管所有捐献的血液在输血前总是要针对HIV、乙型肝炎、丙型肝炎和梅毒进行筛选，但是许多低收入和中等收入国家不能针对这些感染中的一种或多种来筛选所有捐献的血液，这是因为试验试剂盒的供应不规则、人员短缺、试验试剂盒质量差或在实验室中缺乏基本质量。

因此，开发安全的血液代用品可以解决这些问题。

即使海洋细胞外血红蛋白可以是人血红蛋白的适当替代物，但仍然存在的事实是，当考虑到一升人血中含有约140g血红蛋白时，其不太可能以足够量生产以满足用于输血的血液的需要。此外，生物产品的使用涉及污染的风险，因为它可能含有病毒。

因此，需要新的氧气和更通常是需要生理气体载体。

发明内容