[发明专利]治疗炎性疾病的组合物和方法

说明书

提供一种治疗有需要的一受试者的一炎性疾病的方法。所述方法包括对所述受试者施用一大麻提取物的一液相色谱馏分的一治疗有效量，所述液相色谱馏分的治疗有效量包括至少75％的四氢大麻酚酸，其中所述馏分包括除所述四氢大麻酚酸之外的大麻衍生的多个活性成分。

技术领域和背景技术

在其一些实施例中，本发明涉及用于治疗炎性疾病的组合物和方法。

几种人类疾病本质上都是炎性疾病、包括哮喘、克罗恩病、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、肌腱炎、滑囊炎、喉炎、牙龈炎、胃炎、中耳炎、乳糜泻、憩室炎和炎性肠病。另外许多慢性疾病具有炎性成分，例如动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、癌症、甚至阿尔茨海默氏病。

炎性肠病(Inflammatory bowel diseases，IBDs)，克罗恩氏病(Crohn'sdisease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)的特征是慢性肠道炎症。两种疾病都是慢性疾病，会复发且与不同的遗传易感性背景有关。它们的发作和再激活是由环境因素触发的，这些环境因素暂时破坏了粘膜屏障。这可能会改变有益性和病原性的肠细菌之间的平衡，从而刺激免疫反应。CD和UC患者均已激活先天性巨噬细胞或嗜中性粒细胞并获得了(T和B细胞)免疫反应(例如[1])。

胃肠道(GI)中的上皮细胞可作为屏障，阻止可能有害的腔内物质和微生物从肠腔侵入，并在炎症反应中发挥重要作用。它们表达多种促炎细胞因子(pro-inflammatorycytokines)，在IBD患者中被向上调控[2]。旨在向下调控肠道炎症的疗法同时利用了介体特异性和非特异性(mediator-specific and nonspecific)的免疫抑制，但可能具有相当大的副作用[3]。

大麻(marijuna,Cannabis sativa)的不同制剂已用于治疗胃肠道问题，如胃肠道疼痛、胃肠炎和腹泻[4,5]。大麻含有60多种被称为植物大麻素(phytocannabinoids)的萜酚类化合物(terpenophenolic compounds，[6]综述)。其中约50年前被发现的Δ9-四氢大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol，THC)和大麻二酚(cannabidiol，CBD)被定义为活性最高的化合物[7-9]。大麻素(Cannabinoids)先前已被证明是免疫调节剂。它们改变了促炎和抗炎细胞因子的平衡，并在不同的生理系统中起到抑制细胞介导的免疫的作用[10]。例如，已证明Δ9-四氢大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabivarin，THCV)抑制巨噬细胞中亚硝酸盐的产生，从而发挥免疫调节作用[11]。

已经显示，源自大麻的大麻素(Cannabinoids，Phytocannabinoids)主要通过激活两种与G蛋白偶联的大麻素受体类型来发挥其生物学功能：大麻素1型(CB1)和大麻素2型(CB2)[4，12]。后来鉴定出第三种大麻素受体GPR55[13]。这些受体是胃肠道中内源性大麻素系统的一部分[13,14]。

大麻素已显示在结肠炎的小鼠模型中有效[15]。在人类结肠上皮细胞品系HT29中，已显示许多大麻素受体激动剂和拮抗剂(包括植物来源的THC)可抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导的白介素8(interleukin-8，IL-8)释放[12]。这种抑制作用被CB2受体拮抗剂所拮抗。大麻素还被证明可通过CB1受体激活来促进胃肠道伤口愈合[4,16]。另外，我们最近报导了IBD患者的临床数据。在一项回顾性研究中，我们采访了30名获准使用医用大麻的CD患者[17]，而在一项前瞻性试验中，我们将20名CD患者随机分配以接受大麻或安慰剂来治疗IBD[18]。两者都显示出有益的作用。