[发明专利]依拉非诺或其衍生物与抗NASH、抗纤维化或抗胆汁淤积药剂的组合

说明书

本发明涉及一种组合产品及其治疗用途。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗炎性、代谢、纤维化和胆汁淤积性疾病的组合疗法。

背景技术

在WO2004005233中公开的1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(伊拉非诺(Elafibranor)或ELA，以前被命名为GFT505)，具有可能对大量胃肠科和肝脏疾病特别是胆汁淤积性疾病例如PBC(原发性胆汁性胆管炎)和PSC(原发性硬化性胆管炎)或肝病特别是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗有利的性质。

在NASH中曾经进行过的最大的干预性研究之一，即为期1年的基于肝脏活检的2b期试验(GFT505-212-7)中，已试验了伊拉非诺在NASH中的临床效果。迄今为止已施用给超过800位患者和健康志愿者，伊拉非诺已证实了对NASH的有益性质，具体来说包括：改善肝功能异常的标志物包括ALAT、ASAT、γGT、ALP；改善胰岛素敏感度和葡萄糖稳态；对血浆脂类的有益效果，包括血浆甘油三酯和LDL-C的降低和HDL-C水平的提高；抗炎性质；在动物疾病模型中对组织学NASH参数(脂肪变性、炎症、纤维化)的功效，以及抗纤维化活性。在长达2年的致癌性研究的全套毒理学研究中，已确认了不存在安全性顾虑。伊拉非诺目前正在治疗NASH的3期临床研究中进行评估。也计划了在2期临床研究中评估这种分子用于PBC的治疗。

有鉴于它出色的治疗和药理学特性，伊拉非诺是一种非常有希望的分子，其可以潜在地用于组合药理方法中，以靶向参与大量炎性、代谢、纤维化和胆汁淤积性疾病的平行或互补的关键途径。

发明内容

本发明涉及一种组合产品，其包含：

(i)PPAR激动剂，特别是式(I)的化合物或其可药用盐：

其中：

Y1表示卤素、Ra或Ga-Ra基团；

A表示CH＝CH或CH2-CH2基团；

Y2表示Gb-Rb基团；

Ga和Gb相同或不同，表示氧原子或硫原子；

Ra表示氢原子、未取代的(C1-C6)烷基、被一个或多个卤素原子、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基取代的(C6-C14)芳基或(C1-C6)烷基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷硫基或杂环基；

Rb表示至少被–COORc基团取代的(C1-C6)烷基，其中Rc表示氢原子、或未取代的或被一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C3-C14)环烷基或杂环基；并且

Y4和Y5相同或不同，表示未取代的或被一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C3-C14)环烷基或杂环基；

和

(ii)抗NASH、抗纤维化或抗胆汁淤积药剂。

在所述式(I)的化合物的特定实施方式中：

Y1表示卤素、Ra或Ga-Ra基团；

A表示CH＝CH基团；

Y2表示Gb-Rb基团；

Ga和Gb相同或不同，表示氧原子或硫原子；

Ra表示(C1-C6)烷基或(C3-C14)环烷基，特别是未取代的或被一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基或(C3-C14)环烷基；

Rb表示被–COOR3基团取代的(C1-C6)烷基，其中Rc表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；并且