[发明专利]缓释可注射的神经类固醇制剂

说明书

本公开内容提供了包含D50小于10微米的神经类固醇颗粒的缓释可注射的神经类固醇制剂，所述神经类固醇颗粒包含式I的神经类固醇或其可药用盐：其中：是双键或单键，并且变量例如R1、R2、R3、R4、R4a、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R10a在本文中描述。所述制剂包含神经类固醇颗粒，所述神经类固醇颗粒包含神经类固醇和聚合物表面稳定剂，并且所述制剂持续至少48小时提供有效的稳态的神经类固醇血浆浓度，并且在一些实施方案中持续至少4周。缓释可注射的神经类固醇制剂可以配制成用于肌内或皮下施用。本公开内容提供了通过向患有癫痫发作、焦虑、躁动、抑郁(包括产后抑郁)、精神分裂症、创伤后应激障碍或震颤的患者施用该缓释神经类固醇制剂来治疗所述患者的方法。在某些实施方案中，神经类固醇是加奈索酮。

背景技术

孕甾烷类神经类固醇(Pregnane neurosteroid)是一类可用作麻醉剂、镇静剂、催眠药、抗焦虑药和抗惊厥药的化合物。这些化合物的特点是水溶性非常低，这限制了其配制选择。孕甾烷类神经类固醇的长效、缓释(sustained release)可注射制剂是特别理想的，因为这些化合物可用于最好在门诊环境中治疗但特别期望稳定的化合物血液水平的临床适应征。这些病症包括癫痫发作病症、抑郁(包括产后抑郁)和精神病症。

没有缓释可注射的神经类固醇制剂。因此，需要用于治疗CNS病症包括癫痫发作病症、焦虑、抑郁和疼痛的缓释可注射的神经类固醇制剂。本公开内容通过提供缓释可注射的神经类固醇制剂而满足这一需求，并且提供了另外的优势，其在本文中进行描述。

发明概述

本公开内容提供了缓释可注射的神经类固醇制剂，其包含：D50(体积加权中位直径)小于10微米的神经类固醇颗粒，并且所述神经类固醇颗粒包含孕甾烷类神经类固醇；至少一种表面稳定剂，例如聚合物表面稳定剂例如羟乙基淀粉、右旋糖酐或聚维酮(povidone)；以及在一些实施方案中，包含另外的表面稳定剂，例如表面活性剂。所公开的缓释制剂在体内具有比速释(immediate release)神经类固醇制剂更长的神经类固醇半衰期。缓释制剂也可以被认为是长效的，因为它们在施用之后长时间内在体内提供有效量的神经类固醇。在一些优选实施方案中，神经类固醇效力在注射之后持续至少48小时，并且可以在注射之后持续4周或更长时间。制剂的一个实施方案包含在水性混悬剂中的神经类固醇颗粒。本公开内容还提供了可在合适的稀释剂例如注射用水中重构的孕甾烷类神经类固醇纳米颗粒制剂的冻干粉末。

本公开内容提供了包含D50小于10微米的神经类固醇颗粒的缓释可注射的神经类固醇制剂，所述神经类固醇颗粒包含：

a)式I的神经类固醇或其可药用盐：

其中：

是双键或单键；

X是O、S或NR¹¹；

R¹是氢、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳基烷基、任选地经取代的芳基、或任选地经取代的芳基烷基；

R⁴是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基或-OR⁴⁰，其中R⁴⁰是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基、或任选地经取代的C₃-C₆碳环；

R^4a是氢或者R⁴和R^4a一起形成氧代(＝O)基团；

R²、R³、R⁵和R⁶各自独立地是氢、羟基、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基、或任选地经取代的杂烷基；