[发明专利]乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备酪氨酸酶抑制剂和治疗甲状腺癌药物制剂中的用途。本发明提供的甲磺酸盐新晶型制备成本优势明显，比现有技术具有一种或多种改进的特性，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法。

背景技术

乐伐替尼是由日本卫材公司研发的一种用于治疗侵袭性、分化型甲状腺癌的口服多受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinase，RTK)抑制剂，2015年2月13日获得FDA批准， 2015年5月28日获得EMA批准。乐伐替尼的化学名称为：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺(以下称“化合物(I)”)，其结构式如下：

在药物研究领域，不同的药物晶型具有不同的颜色、熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性、机械稳定性等，这些特性可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性，从而导致临床药效差异。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

CN100569753C公开了甲磺酸盐的晶型A、B、C、F、I，专利中披露晶型A的溶解度比晶型C差，晶型B在高湿或高温条件下向晶型C转化，晶型F热力学稳定性较晶型C差，经本申请发明人研究发现，晶型F在水活度a_w＝0～0.821的溶液体系中会转变为晶型C，晶型I为醋酸合物结晶，为药用的非理想选择。WO2016184436A1公开了甲磺酸盐晶型M，专利中披露该晶型在几种生物介质中溶解度高于专利CN100569753C中公开的甲磺酸盐晶型C。

本发明提供了甲磺酸盐的新晶型1，其溶解度明显优于现有技术晶型，且晶型1的制备工艺简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

发明内容

根据本发明的目的，本发明提化合物(I)甲磺酸盐的晶型1(以下称作“晶型1”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为7.4°±0.2°、14.8°±0.2°、 24.8°±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为26.6°±0.2°、20.4°±0.2°、25.8°±0.2°中的一处或多处有特征峰。更进一步地，所述晶型1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为26.6°±0.2°、20.4°±0.2°、25.8°±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为9.7°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°中的一处或多处有特征峰。更进一步地，所述晶型1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为 9.7°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°处有特征峰。

在一个优选的实施方案中，所述晶型1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为7.4°±0.2°、 14.8°±0.2°、24.8°±0.2°、26.6°±0.2°、20.4°±0.2°、25.8°±0.2°、9.7°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°、 10.1°±0.2°、11.2°±0.2°、19.3°±0.2°、27.1±0.2°处有特征峰。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型1的X射线粉末衍射谱图如图1所示。

根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型1的制备方法，所述制备方法包括：

1)使用乐伐替尼游离碱在乙腈与水体积比为99/1～80/20的混合体系中加入甲磺酸，于 -10℃～25℃条件下搅拌反应析晶而获得；或

2)使用乐伐替尼甲磺酸盐晶型B或晶型F在乙腈与水体积比为92/8～80/20的混合体系中，于-10℃～25℃条件下搅拌析晶而获得；或