[发明专利]基于新的肽的PCSK9疫苗

说明书

本发明涉及新的式(I)的短链肽，当其与合适的免疫原性载体和合适的佐剂缀合时可用作疫苗。这些可用于治疗PCSK9介导的疾病。A‑Z₁‑Z₂‑Z₃‑Z₄‑Z₅‑Z₆‑Z₇‑Z₈‑Z₉‑Z₁₀‑Z₁₁‑Z₁₂‑B式(I)

技术领域

本发明涉及新的式(I)的短链肽、其对映异构体、其非对映异构体、其立体异构体、其可药用盐或前药。在一个实施方案中，式(I)的肽与合适的免疫原性载体缀合，并且可用于治疗或预防通过PCSK9介导的疾病，并且能够在体内诱导针对PCSK9的抗体的形成。

A-Z₁-Z₂-Z₃-Z₄-Z₅-Z₆-Z₇-Z₈-Z₉-Z₁₀-Z₁₁-Z₁₂-B

式(I)

本发明还涉及这些药物、免疫原性组合物及其药物组合物的生产方法及其在医学中的用途。

背景技术

本发明涉及新的短链肽。此外，这些肽与合适的免疫原性载体缀合，并且能够抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(Proprotein Convertase Subtilisin/KexinType 9，PCSK9)介导的低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein，LDL)受体(Low DensityLipoprotein receptor，LDLR)的降解。将与免疫原性载体偶联的这些新肽配制成疫苗，用于预防和/或治疗PCSK9相关的健康病症，例如高脂血症、高胆固醇血症或动脉粥样硬化。这些并发症导致心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，从而引起发病率和死亡率。

早前，诸如他汀类的药剂用作用于降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(Low DensityLipoprotein cholesterol，LDLc)的治疗剂。PCSK9及其在调节血浆LDLc(通过增强LDLR的降解)中的作用的发现导致认识到：PCSK9可能是控制健康病症(例如高脂血症、高胆固醇血症或动脉粥样硬化)的可行靶标。

在2003年，发现PCSK9为与常染色体显性高胆固醇血症(Autosomal DominantHypercholesterolemia，ADH)相关的第三个基因座位。PCSK9也称为神经细胞凋亡调节转化酶1(neural apoptosis-regulated convertase 1，NARC-1)，是被确定为哺乳动物PCSK家族的第9个成员的蛋白酶k样枯草杆菌蛋白酶。其主要在肝、肠和肾中表达。其被合成为约72kDa的蛋白质，经历自催化切割之后作为约65kDa的成熟蛋白质分泌。

循环的PCSK9与LDLR的EGF-A结构域结合并促进LDLR的降解。肝LDLR是从血浆中消除LDLc的主要途径。循环的LDLc与LDLR结合并形成复合物，其通过受体介导的内吞作用被内化。随后，LDLc先降解，然后LDLR循环回到细胞表面。PCSK9与LDLR相互作用，并且该PCSK9-LDLR相互作用导致LDLR的降解，降低了LDLR用于从血浆清除LDLc的可用性。这清楚地说明了PCSK9作为LDLR的调节剂和在LDLc代谢中的重要性。